Die Überexpression von IL-28A wirkt proinflammatorisch in der Initiierung der NASH

Hintergrund: IL-28A gehört zur Familie der Interferone-lambda und wird insbesondere von Monozyten und Makrophagen synthetisiert. Im ConA-Modell der T-Zell-vermittelten Leberschädigung hat IL-28A eine zentrale proinflammatorische Wirkung und vermittelt diese über das Signaltransduktionsprotein T-bet. Hier wurde die funktionelle Bedeutung von IL-28A in dem Modell der MCD-Diät induzierten NASH untersucht.

Methoden: IL-28A transgene (IL-28tg), T-bet defiziente (T-bet^-/-), T-bet heterozygote (T-bet^±) und kombiniert IL-28A transgene und T-bet heterozygote (IL-28tg/T-bet^±) Mäuse wurden mit einer Methionin-Cholin-defizienten (MCD)-Diät gefüttert. Nach 7 Tagen, 14 Tagen und 28 Tagen wurden die Serumtransaminasen (GOT, GPT) analysiert, und die Leberschädigung histologisch bestimmt.

Ergebnisse: Nach 7 Tagen MCD-Diät wiesen IL-28tg Mäuse signifikant höhere Serumtransaminasen als Wildtyptiere auf, während bei T-bet^-/-- und T-bet^± -Mäusen zu diesem Zeitpunkt die Werte für GOT und GPT niedriger waren als im Serum von Wildtypmäusen. IL-28tg/T-bet^± Tiere zeigten ebenfalls ein signifikant geringeres Ausmaß der Leberschädigung im Vergleich zu den IL-28tg Mäusen. Die Serumtransaminasen dieser Mäuse entsprachen denen von Wildtypmäusen. Die Analyse der hepatischen Expression der Signaltransduktionsproteine STAT-1, STAT-1P, STAT-3, STAT-3P und T-bet zeigte eine deutlich stärkere T-bet Expression in den Leberlysaten der IL-28tg Tiere im Vergleich zu den Kontrollmäusen. Die Unterschiede in Bezug auf die Transaminasen und die T-bet Expression waren auf das initiale Stadium der NASH beschränkt und 4 Wochen nach Beginn der MCD-Fütterung nicht mehr nachweisbar.

Schlussfolgerung: In der initialen Phase der MCD-Diät induzierten NASH hat IL-28A eine proinflammatorische Wirkung und vermittelt diese wesentlich über den T-bet Signalweg. Dieser Aspekt könnte therapeutische Optionen zur Beeinflussung der Erkrankungskinetik eröffnen.

IL-28A - MCD - NASH