Einfluss des Urokinaseinhibitors CJ-463 auf Primärtumorwachstum und Metastasierung in einem murinen Lewis Lungen Karzinom Modell

Einleitung: Das Plasminogenaktivator/Plasmin System spielt eine zentrale Rolle beim Bronchialkarzinom. Durch Bindung von Urokinase (uPA) an ihren Rezeptor (uPAR) wird die proteolytische Aktivität auf die Zelloberfläche fokussiert und begünstigt so das Ausbrechen einzelner Tumorzellen aus dem Zellverband, deren Invasion in anderes Gewebe und die Bildung von Metastasen. Eine Hemmung der Urokinaseaktivität stellt somit einen potentiellen Ansatz zur Anti-Tumor Therapie dar. In der vorliegenden Studie haben wir den Einfluss eines synthetischen, niedermolekularen Urokinaseinhibitors vom Benzamidin-Typ auf Tumorwachstum, Metastasierung und Tumorvaskularisierung an einem Lewis Lungen Karzinom (LLC) Modell untersucht. Methoden: C57Bl6/N-Mäusen, uPA-KO-Mäusen und uPAR-KO-Mäusen wurden LLC-Zellen subkutan injiziert. Die Tiere wurden auf folgende Gruppen verteilt: Kontrolle (NaCl i.p.), uPA-Inhibitor CJ-463 und unwirksames Stereoisomer CJ-1106. Länge und Breite des Primärtumors wurden gemessen und das Tumorvolumen berechnet. Die pulmonale Metastasierung wurde mittels Volumen-CT untersucht. Zusätzlich erfolgte eine histologische Analyse der Lungen. Lungen und eine Hälfte der Primärtumoren wurden für histologische Analysen verwendet. Die andere Hälfte wurde für biochemische Untersuchungen asserviert. Ergebnisse: Die Behandlung mit CJ-463 führte zu einer signifikanten Hemmung des Primärtumorwachstums. Zusätzlich konnte eine Reduktion der pulmonalen Metastasen in den inhibitorbehandelten Gruppen beobachtet werden. Eine Hemmung des Primärtumorwachstums durch Behandlung mit dem uPA-Inhibitor CJ-463 konnte ebenso in uPAR-KO-Mäusen, nicht jedoch in uPA-KO-Mäusen erzielt werden. In Wildtyp-Mäusen schien die Behandlung mit CJ-463 nicht zu einer Verringerung der Tumorvaskularisierung zu führen, induzierte jedoch Apoptose im Zentrum des Primärtumors. Diskussion: Urokinaseinhibitoren vom Benzamidin-Typ zeigen starke Antitumor-Aktivität in vivo. Diese Aktivität scheint von stromalen Faktoren im tumorumgebenden Gewebe abhängig zu sein. Hemmung der Angiogenese und/oder Induktion von Apoptose scheinen der beobachteten Hemmung des Primärtumorwachstums zugrunde zu liegen. Zur exakten Charakterisierung des Wirkmechanismus sind weitere Untersuchungen notwendig.