Therapieschema der rheumatoiden Arthritis. Die Dreifachkombination Methotrexat plus Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin ist mehr als nur eine Alternative zu Leflunomid

Wollenhaupt J et al. haben kürzlich ein aktualisiertes Therapieschema der rheumatoiden Arthritis als Ergebnis eines Konsensusprozesses deutscher Rheumatologen vorgestellt [28]. Damit werden ältere Vorschläge [9] [29] [30] für die Behandlungsoptionen mit krankheitsmodifizierenden langwirksamen Medikamente (DMARDs) überarbeitet, die infolge der Einführung neuer Biologika notwendig wurden. Mit der als Algorithmus dargestellten aktualisierten Therapiestrategie schließen die Autoren eine wichtige Lücke zwischen aktuellen Daten aus klinischen Studien und deren Bewertung für die Übertragbarkeit in die rheumatologische Praxis.

Im Gegensatz zu den älteren Vorschlägen der Regionalen Kooperativen Rheumazentren [9] [30] sind zugunsten der Prägnanz andere Therapieoptionen nur als Alternativen und nicht für die Routinesituation aufgeführt. Es wird der Einsatz von Leflunomid empfohlen, wenn innerhalb von 6 Wochen nach Erhöhung der Dosis von Methotrexat das Therapieziel einer DAS28-Reduktion auf < 3,2 nicht erreicht werden konnte. Nicht erklärt ist, warum dieser höhere DAS Wert im Gegensatz zu dem zuvor formulierten Ziel einer DAS-Remission mit einem DAS28<2,6 als Interventionspunkt für die Therapieintensivierung gewählt wurde. Die Autoren schreiben weiter „Dies kann als direkter Wechsel von Methotrexat auf Leflunomid oder effektiver im Rahmen einer Kombinationstherapie von Leflunomid mit fortgesetzter MTX-Gabe erfolgen”. Diesem Vorschlag kann aufgrund der vorliegenden Literatur unter Einbeziehung auch jüngster Publikationen, die zum Teil erst nach Erstellung der Veröffentlichung erschienen sind, nicht zugestimmt werden. Ein Wechsel zur Monotherapie mit Leflunomid wurde bisher nicht in plazebo-kontrollierten Studien untersucht. Lediglich eine offene Beobachtungsstudie mit DMARD Versagern zeigte nach 6 Monaten ein Ansprechen nach EULAR Kriterien in 62%, eine Remission aber in nur 7% [3]. Nach 3 Monaten war bei nicht ausreichendem Ansprechen der Übergang auf eine Kombination von Leflunomid plus Methotrexat möglich. Dies erfolgte bei 11 Patienten mit einem Ansprechen nach 3 Monaten in 91% und eine Remission in 9% [3]. Es fehlt jedoch eine längerfristige Nachbeobachtung. Daten aus einer weiteren Beobachtungsstudie fanden unter Leflunomid mit 20 Monaten die geringste Therapiedauer gegenüber Methotrexat mit 28 Monaten und Sulfasalazin mit 23 Monaten, wobei Leflunomid ebenfalls vorwiegend nach Versagen andere DMARDs eingesetzt worden ist [2]. Die reduzierte Überlebensdauer wird in einer anderen offenen Studie bestätigt mit nur 15 Monaten Therapiedauer [1]. Zwei retrospektive Beobachtungsstudien von Patienten mit fortgeschrittener RA kommen zu der Schlussfolgerung, dass die step-up Strategie der Kombination von Methotrexat plus Leflunomid nicht effektiver ist als ein Wechsel zur Monotherapie mit Leflunomid [22] [25].

Die empfohlene Kombinationstherapie von Methotrexat plus Leflunomid wurde in einer kleinen offenen Pilotstudie mit 30 Patienten über 1 Jahr und einer nachfolgenden plazebo-kontrollierten Studie über 24 Wochen getestet [11] [27]. Beide Studien schlossen Patienten mit längerer Krankheitsdauer (im Mittel 10–14 Jahre) ein. In der plazebo-kontrollierten Studie wurde ein Ansprechen nach ACR 20 in 46%, ACR 50 in 26% und ACR 70 in 2,3% erreicht [11]. Dieses Ergebnis bestätigte sich in der nachfolgenden offenen Behandlungsphase über weitere sechs Monate [12]. In der offenen Pilotstudie befanden sich nach einem Jahr nur 2 von 23 Patienten (8%) in Remission [27]. Angaben zu Remissionsraten fehlen in der plazebo-kontrollierten Studie. In allen 3 Studien kam es zu einer erhöhten Rate von hepatotoxischen Nebenwirkungen (mit loading Dosis von 100 mg bei 31,5%, ohne loading Dosis bei bis zu 14,4%) [11] [12]. Auch zwei offene multizentrische Studien weisen auf die hepatischen Nebenwirkungen hin. In der einen Publikation mit einer Beobachtungszeit von 20 Wochen und der Gabe von 10 mg Leflunomid ohne loading Dosis plus 7,5–15 mg Methotrexat fanden sich erhöhte Leberwerte in 21,6% [13]. In der zweiten Studie wird für die Kombination in 31% über Erhöhung der Leberwerte berichtet mit steigendem Risiko bei steigender MTX Dosis (OR=2,91 bei MTX 10–17,5 mg/Wo vs. OR=3,98 bei MTX >/=20 mg/week) [4]. Entsprechend informiert die Produktinformation von Leflunomid die Patienten über das erhöhte hepatotoxische Risiko und weist daraufhin, dass eine Kombination mit Immunsuppressiva z. B. Methotrexat nicht empfehlenswert ist. Damit ist in der klinischen Praxis der behandelnde Rheumatologe verpflichtet, den Patienten darüber aufzuklären, wenn er von dieser Empfehlung abweicht und Schadensansprüche vermeiden will. Schließlich ist noch zu berücksichtigen, dass viele Biologika nur in Kombination mit Methotrexat zugelassen sind und keine Studien zur Kombination von Leflunomid plus Methotrexat plus TNF-Antagonisten vorliegen. Beim Wechsel auf die nächste Stufe des vorgeschlagenen Therapieschemas würde somit Leflunomid wieder abgesetzt werden müssen, auch wenn ein Teilerfolg der Kombination erreicht wurde.

Die vorgenannten Probleme bestehen nicht für die nur als Alternative aufgeführte Dreifachkombination von Methotrexat plus Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin. Diese Kombination wurde nicht nur in mehreren plazebo-kontrollierten Studien als effektiv nachgewiesen, sondern auch als gut verträglich ohne erhöhtes Nebenwirkungsrisiko gegenüber der Monotherapie [15] [16] [17]. Sie führt bei früher Arthritis nach 2 Jahren zu einer bis dahin mit DMARDs nicht gesehenen Häufigkeit von Remissionen mit einem DAS28 <2,4 in 68% und in 42% nach den ACR Kriterien [15]. Außerdem ist ein langfristiger Einsatz über 5 Jahre mit Verminderung der Röntgenprogression und Erhalt der Arbeitsfähigkeit belegt [10] [19]. Kürzlich wurden sogar Daten der Langzeitbeobachtung über 11 Jahre mitgeteilt, die eine minimalen Krankheitsaktivität in 63% und eine Remission nach ACR Kriterien in 37% ergaben [20]. Ebenso eindrucksvoll sind die Ergebnisse verschiedener praxisorientierter Therapiestrategiestudien, in denen die Dreifachkombination primär oder sekundär bei Patienten mit früher RA eingesetzt wurde [8] [18] [21]. In der Ticora-Studie wurde unter intensivierter monatlicher Kontrolle eine Remissionsrate von 65% erreicht, wobei 50% der Patienten die Dreifachkombination und 31% eine Monotherapie erhielten [8]. Auch in der Studie von Proudman et al. wurden Remissionen in 29% nach 3 Monaten und in 54% nach 3 Jahren erreicht[18]. Es erfolgte außerdem als Besonderheit gegenüber der Ticora-Studie eine variable, dem Erfolg der Therapie angepasster Abstand der Kontrollen. Zu Beginn wurden die Patienten alle 3–6 Wochen vom Rheumatologen gesehen, danach nur noch alle 3 Monate, wenn die Kriterien für eine Therapieeskalation bei 2 Visiten nicht erfüllt waren oder eine Remission vorlag. Schließlich zeigte sich in einer weiteren praxisorientierten Untersuchung, dass beim Vergleich einer initial begonnenen mit eine step-up Dreifachkombination die step-up Gabe mit Remission in 45% (DAS < 2,6) gegenüber der initialen Dreifachkombination mit 33% leicht überlegen ist [22]. Für die Praxis bedeutet dies, dass der für Patienten oft besser zu akzeptierende stufenweise Übergang auf die Dreifachkombination mit initial geringerer Tablettenzahl sogar mit besserer Wirkung eingesetzt werden kann. Auch in der viel beachteten BeST-Studie war die Dreifachkombination gut wirksam mit dem Ergebnis einer geringen Krankheitsaktivität (DAS44<2,4) nach einem Jahr in 64% und Remissionen (DAS44<1,6) nach einem Jahr in 32% und nach 2 Jahren in 42% [6] [7]. Ferner zeigte sich die Dreifachkombination der Monotherapie mit Leflunomid gemessen in der Überlebensrate eindeutig überlegen [25]. Nur 13% der Patienten erreichten beim Übergang auf Leflunomid eine DAS<2,4 verglichen mit 36% unter der Dreifachkombination [25]. Schließlich ist noch zu berücksichtigen, dass es bisher keine kontrollierten Studiendaten gibt für den von Wollenhaupt et al. vorgeschlagenen Übergang von Leflunomid oder Leflunomid plus Methotrexat zum Einsatz von TNF-Antagonisten. Im Gegensatz dazu wurde jüngst in der schwedischen Swefot-Studie bei nicht ausreichender Wirkung von Methotrexat der Übergang auf eine Dreifachkombination mit der Kombination Methotrexat plus Infliximab verglichen [26]. Bei Patienten mit früher RA von weniger als 1 Jahr konnte mit der Dreifachkombination nach 12 Monaten in 25% eine Remission erzielt werden gegenüber 39% durch Zugabe von Infliximab. Damit lässt sich zumindest in ein Viertel der Patienten eine kostengünstigere Therapie als der Einsatz eines TNF-Antagonisten erreichen. Auch die BeST-Studie belegt, dass die Dreifachkombination eine der Monotherapie gesundheitsökonomisch überlegene Therapiestrategie darstellt, die gegenüber der primären Kombination von Methotrexat mit Infliximab je nach Auswertungsmethode (friction cost method) sogar kosteneffektiver ist [24]. Eine sehr wichtige Tatsache im Hinblick auf die jüngsten Zahlen zum Anteil der TNF-Antagonisten an der Steigerung Arzneimittelkosten in der Bundesrepublik, die Adalimumab und Etanercept als die beiden Substanzen mit der höchsten Kostensteigerung in 2008 gegenüber 2007 ausweisen [5]. Eine bisher nur als Abstrakt publizierte Studie aus Finnland lässt außerdem erwarten, dass die Behandlung mit einer Dreifachkombination plus Infliximab eine zukünftige Option für eine noch effektivere Therapie mit einer Steigerung der Remission auf 70% und einer anhaltenden Remission über 6–24 Monaten in 40% darstellt [14]. Dabei konnte als weiteres sehr bemerkenswertes Ergebnis nach 2 Jahren ein kompletter Stillstand der röntgenologischen Progression erzielt werden.

Die wichtigsten Schlussfolgerungen aus den Studiendaten zur Kombination von Leflunomid plus Methotrexat im Vergleich zur Dreifachkombination sind in [Tab. 1] gegenüber gestellt. Damit dürfte belegt sein, dass die Dreifachkombination ein obligater Bestandteil jedes Therapiestufenschemas der Basistherapie sein muss und Leflunomid plus Methotrexat nur zu den Alternativen zählt, die im Einzelfall zu erwägen sind. Für die Dreifachkombination als der Standard der Behandlung nach Versagen einer 3-monatigen Gabe von Methotrexat haben sich kürzlich auch Sokka und Pincus in ihrem Kommentar zur Swefot- Studie ausgesprochen [23]. Folgerichtig sollte das von Wollenhaupt et al. formulierte Therapieschema modifiziert werden, indem die Dreifachkombination als Routine vorgeschlagen wird (Abbildung kann beim Autor angefordert werden). Außerdem wurde als neue zukünftige Option unter den Alternativen die Kombination von TNF-Antagonisten plus Dreifachkombination eingefügt. Mit diesen Änderungen kann die Effektivität der Basistherapie in der täglichen Praxis weiter optimiert werden. Als Gegenargument gegen die Realisierbarkeit engmaschiger Kontrollen bei Einleitung der Therapie im Bereich der GKV wird oft der Mangel an Rheumatologen aufgeführt sowie die mangelhafte Honorierung mehrfacher Vorstellungen, da das derzeitige kassenärztliche Regelbudget eine Konsultation nur einmal im Quartal vergütet. Damit seien Kontrollen in 2–4 wöchentlichen Abständen zu Beginn der Basistherapie in der Kassenpraxis nicht wirtschaftlich und kaum möglich. Trotz dieser praktischen Hindernisse und gerade deshalb muss es zu einem zentralen Anliegen der deutschen Rheumatologen und ihrer Organisationen (DGRh, Berufsverband der Rheumatologen) werden, eine solche optimale Therapie gegenüber Politik, Krankenkassen und Kassenärztlichen Vereinigungen einzufordern, damit sie zukünftig zu einer routinemäßigen Vorgehensweise bei neu diagnostizierter rheumatoider Arthritis werden kann. Schließlich ist sehr zu wünschen, dass wegen der Einführung neuer Biologika und des sich schnell wandelnden Erkenntnisstandes eine Aktualisierung des Therapieschemas in kurzfristigen Abständen erfolgt, um eine konkrete Hilfe für die Differenzialindikation und das praktische Vorgehen in der Therapie der rheumatoiden Arthritis zu geben. Diese Aufgabe sollte von der DGRh z. B. in der Arbeitsgemeinschaft der regionalen kooperativen Rheumazentren als fortlaufende Agenda übernommen werden.

Tab. 1 Zusammenfassung der Studiendaten zur Kombination von Leflunomid plus Methotrexat im Vergleich zur Dreifachkombination. Leflunomid plus Methotrexat Dreifachkombination n. u.=nicht untersucht Plazebo-kontrollierte Studien 1 3 Kontrollierte Studien – Beobachtungsdauer bis 2 Jahre bis 11 Jahre – frühe RA n. u. ja – Remission n. u. bis 42% – Röntgenprogression n. u. Hemmung – Nebenwirkungsrisiko erhöhte Hepatotoxizität vergleichbar Monotherapie – Kombination mit TNF-Antagonisten n. u. ja – Kosteneffektivität n. u. ja

Literatur

• 1 Agarwal S, Zaman T, Handa R. Retention rates of disease-modifying anti-rheumatic drugs in patients with rheumatoid arthritis.  Singapore Med J. 2009;  50 686-692
• 2 Aletaha D, Stamm T, Kapral T. et al . Survival and effectiveness of leflunomide compared with methotrexate and sulfasalazine in rheumatoid arthritis: a matched observational study.  Ann Rheum Dis. 2003;  62 944-951
• 3 Antony T, Jose VM, Paul BJ. et al . Efficacy and safety of leflunomide alone and in combination with methotrexate in the treatment of refractory rheumatoid arthritis.  Indian J Med Sci. 2006;  60 318-326
• 4 Curtis JR, Beukelman T, Onofrei A. et al . Elevated liver enzyme tests among rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis patients treated with methotrexate and/or leflunomide.  Ann Rheum Dis. 2010; 69;  43–47
• 5 Glaeske G, Schicktanz C, Janhsen K. GEK-Arzneimittel-Report 2009. Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse, Band 68. St. Augustin: Asgard; 2009
• 6 Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF. et al . Clinical and radiographic outcomes of four different treatment strategies in patients with early rheumatoid arthritis (the BeSt study): a randomized, controlled trial.  Arthritis Rheum. 2005;  52 3381-3390
• 7 Goekoop-Ruiterman YP, de Vries-Bouwstra JK, Allaart CF. et al . Comparison of treatment strategies in early rheumatoid arthritis: a randomized trial.  Ann Intern Med. 2007;  146 406-415
• 8 Grigor C, Capell H, Stirling A. et al . Effect of a treatment strategy of tight control for rheumatoid arthritis (the TICORA study): a single-blind randomised controlled trial.  Lancet. 2004;  364 263-269
• 9 Gromnica-Ihle E. Pharmakotherapie der rheumatoiden.  Arthritis. Z Rheumatol. 2002;  61 ((Suppl 2)) II/35-II/38
• 10 Korpela M, Laasonen L, Hannonen P. et al . for the FIN-RACo Trial Group. Retardation of joint damage in patients with early rheumatoid arthritis by initial aggressive treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: five-year experience from the FIN-RACo study group.  Arthritis Rheum. 2004;  50 2072-2081
• 11 Kremer J, Genovese M, Cannon GW. et al . Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: open-label extension of a randomi-zed, double-blind, placebo controlled trial.  J Rheumatol. 2004;  31 1521-1531
• 12 Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW. et al . Combination leflunomide and methotrexate (MTX) therapy for patients with active rheumatoid arthritis failing MTX monotherapy: Open-label extension of a randomized, double-blind, placebo controlled trial.  J Rheumatol. 2004;  31 1521-1531
• 13 Lee SS, Park YW, Park JJ. et al . Combination treatment with leflunomide and methotrexate for patients with active rheumatoid arthritis.  Scand J Rheumatol. 2009;  38 11-14
• 14 Leirisalo-Repo M, Kautiainen H, Laasonen L, Möttönen T. et al . A randomized, double-blind, placebo-controlled study on addition of infliximab to the FIN-RACO DMARD combination therapy for initial six months in patients with early active rheumatoid arthritis. The NEO-RACO study.  Ann Rheum Dis. 2008;  67 ((Suppl II)) 50
• 15 Möttönen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M. et al . for the FIN-RACo Trial Group. Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a randomised trial.  Lancet. 1999;  353 1568-1573
• 16 O’Dell JR, Haire CE, Erikson N. et al . Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone, sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three medications.  N Engl J Med. 1996;  334 1287-1291
• 17 O’Dell JR, Leff R, Paulsen G. et al . Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate and hydroxychloroquine, methotrexate and sulfasalazine, or a combination of the three medications: results of a two-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.  Arthritis Rheum. 2002;  46 1164-1170
• 18 Proudman SM, Keen HI, Stamp LK. et al . Response-driven combination therapy with conventional disease-modifying antirheumatic drugs can achieve high response rates in early rheumatoid arthritis with minimal glucocorticoid and nonsteroidal anti-inflammatory drug use.  Semin Arthritis Rheum. 2007;  37 99-111
• 19 Puolakka K, Kautiainen H, Mottonen T. et al . for the FIN-RACo Trial Group. Early suppression of disease activity is essential for maintenance of work capacity in patients with recent-onset rheumatoid arthritis: five year experience from the FIN-RACo trial.  Arthritis Rheum. 2005;  52 36-41
• 20 Rantalaiho V, Korpela M, Hannonen P. et al . The good initial response to therapy with a combination of traditional disease-modifying antirheumatic drugs is sustained over time: the eleven-year results of the Finnish rheumatoid arthritis combination therapy trial.  Arthritis Rheum. 2009;  60 1222-1231
• 21 Saunders SA, Capell HA, Stirling A. et al . Triple therapy in early active rheumatoid arthritis. A randomized, single-blind, controlled trial comparing step-up and parallel treatment strategies.  Arthritis Rheum. 2008;  58 1310-1317
• 22 Schoels M, Kapral T, Stamm T. et al . Step-up combination versus switching of non-biological disease-modifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis: results from a retrospective observational study.  Ann Rheum Dis. 2007;  66 1059-1065
• 23 Sokka T, Pincus T. Rheumatoid arthritis: strategy more important than agent.  Lancet. 2009;  374 459-466
• 24 Van den Hout WB, Goekoop-Ruiterman YP, Allaart CF. et al . Cost-utility analysis of treatment strategies in patients with recent-onset rheumatoid arthritis.  Arthritis Rheum. 2009;  61 291-299
• 25 van der Kooij SM, de Vries-Bouwstra JK, Goekoop-Ruiterman YP. et al . Limited efficacy of conventional DMARDs after initial methotrexate failure in patients with recent onset rheumatoid arthritis treated according to the disease activity score.  Ann Rheum Dis. 2007;  66 1356-1362
• 26 Vollenhoven van R F, Ernestam S, Geborek P. et al . Addition of infliximab compared with addition of sulfasalazine and hydroxychloroquine to methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis (Swefot trial): 1-year results of a randomised trial.  Lancet. 2009;  374 459-466
• 27 Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS. et al . Pharmacokinetics, safety, and efficacy of combination treatment with methotrexate and leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis.  Arthritis Rheum. 1999;  42 1322-1328
• 28 Wollenhaupt J, Alten R, Backhaus M. et al . Aktualisiertes Therapieschema der Rheumatoiden Arthritis. Ergebnisse eines Konsensusprozesses deutscher Rheumatologen 2009.  Akt Rheumatol. 2009;  34 234-239
• 29 Wollenhaupt J, Alten R, Burkhardt H. et al . Aktuelle Therapiestrategien bei rheumatoider Arthritis. Entzündung rasch beherrschen ist entscheidend für die Prognose.  MMW. 2006;  148 ((Heft 42)) 38-42
• 30 Zeidler H, Wollenhaupt J. Kombination von Basistherapeutika. Von der individuellen Hoffnung zum gezielten Einsatz.  Z Rheumatol. 2001;  60 477-480

Korrespondenzadresse