Aktuelle Rheumatologie 2010; 35(2): 129-131
DOI: 10.1055/s-0030-1248294
Leserbrief

© Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Therapieschema der rheumatoiden Arthritis. Die Dreifachkombination Methotrexat plus Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin ist mehr als nur eine Alternative zu Leflunomid

H. Zeidler
Further Information

Publication History

Publication Date:
20 April 2010 (online)

Wollenhaupt J et al. haben kürzlich ein aktualisiertes Therapieschema der rheumatoiden Arthritis als Ergebnis eines Konsensusprozesses deutscher Rheumatologen vorgestellt [28]. Damit werden ältere Vorschläge [9] [29] [30] für die Behandlungsoptionen mit krankheitsmodifizierenden langwirksamen Medikamente (DMARDs) überarbeitet, die infolge der Einführung neuer Biologika notwendig wurden. Mit der als Algorithmus dargestellten aktualisierten Therapiestrategie schließen die Autoren eine wichtige Lücke zwischen aktuellen Daten aus klinischen Studien und deren Bewertung für die Übertragbarkeit in die rheumatologische Praxis.

Im Gegensatz zu den älteren Vorschlägen der Regionalen Kooperativen Rheumazentren [9] [30] sind zugunsten der Prägnanz andere Therapieoptionen nur als Alternativen und nicht für die Routinesituation aufgeführt. Es wird der Einsatz von Leflunomid empfohlen, wenn innerhalb von 6 Wochen nach Erhöhung der Dosis von Methotrexat das Therapieziel einer DAS28-Reduktion auf < 3,2 nicht erreicht werden konnte. Nicht erklärt ist, warum dieser höhere DAS Wert im Gegensatz zu dem zuvor formulierten Ziel einer DAS-Remission mit einem DAS28<2,6 als Interventionspunkt für die Therapieintensivierung gewählt wurde. Die Autoren schreiben weiter „Dies kann als direkter Wechsel von Methotrexat auf Leflunomid oder effektiver im Rahmen einer Kombinationstherapie von Leflunomid mit fortgesetzter MTX-Gabe erfolgen”. Diesem Vorschlag kann aufgrund der vorliegenden Literatur unter Einbeziehung auch jüngster Publikationen, die zum Teil erst nach Erstellung der Veröffentlichung erschienen sind, nicht zugestimmt werden. Ein Wechsel zur Monotherapie mit Leflunomid wurde bisher nicht in plazebo-kontrollierten Studien untersucht. Lediglich eine offene Beobachtungsstudie mit DMARD Versagern zeigte nach 6 Monaten ein Ansprechen nach EULAR Kriterien in 62%, eine Remission aber in nur 7% [3]. Nach 3 Monaten war bei nicht ausreichendem Ansprechen der Übergang auf eine Kombination von Leflunomid plus Methotrexat möglich. Dies erfolgte bei 11 Patienten mit einem Ansprechen nach 3 Monaten in 91% und eine Remission in 9% [3]. Es fehlt jedoch eine längerfristige Nachbeobachtung. Daten aus einer weiteren Beobachtungsstudie fanden unter Leflunomid mit 20 Monaten die geringste Therapiedauer gegenüber Methotrexat mit 28 Monaten und Sulfasalazin mit 23 Monaten, wobei Leflunomid ebenfalls vorwiegend nach Versagen andere DMARDs eingesetzt worden ist [2]. Die reduzierte Überlebensdauer wird in einer anderen offenen Studie bestätigt mit nur 15 Monaten Therapiedauer [1]. Zwei retrospektive Beobachtungsstudien von Patienten mit fortgeschrittener RA kommen zu der Schlussfolgerung, dass die step-up Strategie der Kombination von Methotrexat plus Leflunomid nicht effektiver ist als ein Wechsel zur Monotherapie mit Leflunomid [22] [25].

Die empfohlene Kombinationstherapie von Methotrexat plus Leflunomid wurde in einer kleinen offenen Pilotstudie mit 30 Patienten über 1 Jahr und einer nachfolgenden plazebo-kontrollierten Studie über 24 Wochen getestet [11] [27]. Beide Studien schlossen Patienten mit längerer Krankheitsdauer (im Mittel 10–14 Jahre) ein. In der plazebo-kontrollierten Studie wurde ein Ansprechen nach ACR 20 in 46%, ACR 50 in 26% und ACR 70 in 2,3% erreicht [11]. Dieses Ergebnis bestätigte sich in der nachfolgenden offenen Behandlungsphase über weitere sechs Monate [12]. In der offenen Pilotstudie befanden sich nach einem Jahr nur 2 von 23 Patienten (8%) in Remission [27]. Angaben zu Remissionsraten fehlen in der plazebo-kontrollierten Studie. In allen 3 Studien kam es zu einer erhöhten Rate von hepatotoxischen Nebenwirkungen (mit loading Dosis von 100 mg bei 31,5%, ohne loading Dosis bei bis zu 14,4%) [11] [12]. Auch zwei offene multizentrische Studien weisen auf die hepatischen Nebenwirkungen hin. In der einen Publikation mit einer Beobachtungszeit von 20 Wochen und der Gabe von 10 mg Leflunomid ohne loading Dosis plus 7,5–15 mg Methotrexat fanden sich erhöhte Leberwerte in 21,6% [13]. In der zweiten Studie wird für die Kombination in 31% über Erhöhung der Leberwerte berichtet mit steigendem Risiko bei steigender MTX Dosis (OR=2,91 bei MTX 10–17,5 mg/Wo vs. OR=3,98 bei MTX >/=20 mg/week) [4]. Entsprechend informiert die Produktinformation von Leflunomid die Patienten über das erhöhte hepatotoxische Risiko und weist daraufhin, dass eine Kombination mit Immunsuppressiva z. B. Methotrexat nicht empfehlenswert ist. Damit ist in der klinischen Praxis der behandelnde Rheumatologe verpflichtet, den Patienten darüber aufzuklären, wenn er von dieser Empfehlung abweicht und Schadensansprüche vermeiden will. Schließlich ist noch zu berücksichtigen, dass viele Biologika nur in Kombination mit Methotrexat zugelassen sind und keine Studien zur Kombination von Leflunomid plus Methotrexat plus TNF-Antagonisten vorliegen. Beim Wechsel auf die nächste Stufe des vorgeschlagenen Therapieschemas würde somit Leflunomid wieder abgesetzt werden müssen, auch wenn ein Teilerfolg der Kombination erreicht wurde.

Die vorgenannten Probleme bestehen nicht für die nur als Alternative aufgeführte Dreifachkombination von Methotrexat plus Sulfasalazin plus Hydroxychloroquin. Diese Kombination wurde nicht nur in mehreren plazebo-kontrollierten Studien als effektiv nachgewiesen, sondern auch als gut verträglich ohne erhöhtes Nebenwirkungsrisiko gegenüber der Monotherapie [15] [16] [17]. Sie führt bei früher Arthritis nach 2 Jahren zu einer bis dahin mit DMARDs nicht gesehenen Häufigkeit von Remissionen mit einem DAS28 <2,4 in 68% und in 42% nach den ACR Kriterien [15]. Außerdem ist ein langfristiger Einsatz über 5 Jahre mit Verminderung der Röntgenprogression und Erhalt der Arbeitsfähigkeit belegt [10] [19]. Kürzlich wurden sogar Daten der Langzeitbeobachtung über 11 Jahre mitgeteilt, die eine minimalen Krankheitsaktivität in 63% und eine Remission nach ACR Kriterien in 37% ergaben [20]. Ebenso eindrucksvoll sind die Ergebnisse verschiedener praxisorientierter Therapiestrategiestudien, in denen die Dreifachkombination primär oder sekundär bei Patienten mit früher RA eingesetzt wurde [8] [18] [21]. In der Ticora-Studie wurde unter intensivierter monatlicher Kontrolle eine Remissionsrate von 65% erreicht, wobei 50% der Patienten die Dreifachkombination und 31% eine Monotherapie erhielten [8]. Auch in der Studie von Proudman et al. wurden Remissionen in 29% nach 3 Monaten und in 54% nach 3 Jahren erreicht[18]. Es erfolgte außerdem als Besonderheit gegenüber der Ticora-Studie eine variable, dem Erfolg der Therapie angepasster Abstand der Kontrollen. Zu Beginn wurden die Patienten alle 3–6 Wochen vom Rheumatologen gesehen, danach nur noch alle 3 Monate, wenn die Kriterien für eine Therapieeskalation bei 2 Visiten nicht erfüllt waren oder eine Remission vorlag. Schließlich zeigte sich in einer weiteren praxisorientierten Untersuchung, dass beim Vergleich einer initial begonnenen mit eine step-up Dreifachkombination die step-up Gabe mit Remission in 45% (DAS < 2,6) gegenüber der initialen Dreifachkombination mit 33% leicht überlegen ist [22]. Für die Praxis bedeutet dies, dass der für Patienten oft besser zu akzeptierende stufenweise Übergang auf die Dreifachkombination mit initial geringerer Tablettenzahl sogar mit besserer Wirkung eingesetzt werden kann. Auch in der viel beachteten BeST-Studie war die Dreifachkombination gut wirksam mit dem Ergebnis einer geringen Krankheitsaktivität (DAS44<2,4) nach einem Jahr in 64% und Remissionen (DAS44<1,6) nach einem Jahr in 32% und nach 2 Jahren in 42% [6] [7]. Ferner zeigte sich die Dreifachkombination der Monotherapie mit Leflunomid gemessen in der Überlebensrate eindeutig überlegen [25]. Nur 13% der Patienten erreichten beim Übergang auf Leflunomid eine DAS<2,4 verglichen mit 36% unter der Dreifachkombination [25]. Schließlich ist noch zu berücksichtigen, dass es bisher keine kontrollierten Studiendaten gibt für den von Wollenhaupt et al. vorgeschlagenen Übergang von Leflunomid oder Leflunomid plus Methotrexat zum Einsatz von TNF-Antagonisten. Im Gegensatz dazu wurde jüngst in der schwedischen Swefot-Studie bei nicht ausreichender Wirkung von Methotrexat der Übergang auf eine Dreifachkombination mit der Kombination Methotrexat plus Infliximab verglichen [26]. Bei Patienten mit früher RA von weniger als 1 Jahr konnte mit der Dreifachkombination nach 12 Monaten in 25% eine Remission erzielt werden gegenüber 39% durch Zugabe von Infliximab. Damit lässt sich zumindest in ein Viertel der Patienten eine kostengünstigere Therapie als der Einsatz eines TNF-Antagonisten erreichen. Auch die BeST-Studie belegt, dass die Dreifachkombination eine der Monotherapie gesundheitsökonomisch überlegene Therapiestrategie darstellt, die gegenüber der primären Kombination von Methotrexat mit Infliximab je nach Auswertungsmethode (friction cost method) sogar kosteneffektiver ist [24]. Eine sehr wichtige Tatsache im Hinblick auf die jüngsten Zahlen zum Anteil der TNF-Antagonisten an der Steigerung Arzneimittelkosten in der Bundesrepublik, die Adalimumab und Etanercept als die beiden Substanzen mit der höchsten Kostensteigerung in 2008 gegenüber 2007 ausweisen [5]. Eine bisher nur als Abstrakt publizierte Studie aus Finnland lässt außerdem erwarten, dass die Behandlung mit einer Dreifachkombination plus Infliximab eine zukünftige Option für eine noch effektivere Therapie mit einer Steigerung der Remission auf 70% und einer anhaltenden Remission über 6–24 Monaten in 40% darstellt [14]. Dabei konnte als weiteres sehr bemerkenswertes Ergebnis nach 2 Jahren ein kompletter Stillstand der röntgenologischen Progression erzielt werden.

Die wichtigsten Schlussfolgerungen aus den Studiendaten zur Kombination von Leflunomid plus Methotrexat im Vergleich zur Dreifachkombination sind in [Tab. 1] gegenüber gestellt. Damit dürfte belegt sein, dass die Dreifachkombination ein obligater Bestandteil jedes Therapiestufenschemas der Basistherapie sein muss und Leflunomid plus Methotrexat nur zu den Alternativen zählt, die im Einzelfall zu erwägen sind. Für die Dreifachkombination als der Standard der Behandlung nach Versagen einer 3-monatigen Gabe von Methotrexat haben sich kürzlich auch Sokka und Pincus in ihrem Kommentar zur Swefot- Studie ausgesprochen [23]. Folgerichtig sollte das von Wollenhaupt et al. formulierte Therapieschema modifiziert werden, indem die Dreifachkombination als Routine vorgeschlagen wird (Abbildung kann beim Autor angefordert werden). Außerdem wurde als neue zukünftige Option unter den Alternativen die Kombination von TNF-Antagonisten plus Dreifachkombination eingefügt. Mit diesen Änderungen kann die Effektivität der Basistherapie in der täglichen Praxis weiter optimiert werden. Als Gegenargument gegen die Realisierbarkeit engmaschiger Kontrollen bei Einleitung der Therapie im Bereich der GKV wird oft der Mangel an Rheumatologen aufgeführt sowie die mangelhafte Honorierung mehrfacher Vorstellungen, da das derzeitige kassenärztliche Regelbudget eine Konsultation nur einmal im Quartal vergütet. Damit seien Kontrollen in 2–4 wöchentlichen Abständen zu Beginn der Basistherapie in der Kassenpraxis nicht wirtschaftlich und kaum möglich. Trotz dieser praktischen Hindernisse und gerade deshalb muss es zu einem zentralen Anliegen der deutschen Rheumatologen und ihrer Organisationen (DGRh, Berufsverband der Rheumatologen) werden, eine solche optimale Therapie gegenüber Politik, Krankenkassen und Kassenärztlichen Vereinigungen einzufordern, damit sie zukünftig zu einer routinemäßigen Vorgehensweise bei neu diagnostizierter rheumatoider Arthritis werden kann. Schließlich ist sehr zu wünschen, dass wegen der Einführung neuer Biologika und des sich schnell wandelnden Erkenntnisstandes eine Aktualisierung des Therapieschemas in kurzfristigen Abständen erfolgt, um eine konkrete Hilfe für die Differenzialindikation und das praktische Vorgehen in der Therapie der rheumatoiden Arthritis zu geben. Diese Aufgabe sollte von der DGRh z. B. in der Arbeitsgemeinschaft der regionalen kooperativen Rheumazentren als fortlaufende Agenda übernommen werden.

Tab. 1 Zusammenfassung der Studiendaten zur Kombination von Leflunomid plus Methotrexat im Vergleich zur Dreifachkombination. Leflunomid plus Methotrexat Dreifachkombination n. u.=nicht untersucht Plazebo-kontrollierte Studien 1 3 Kontrollierte Studien – Beobachtungsdauer bis 2 Jahre bis 11 Jahre – frühe RA n. u. ja – Remission n. u. bis 42% – Röntgenprogression n. u. Hemmung – Nebenwirkungsrisiko erhöhte Hepatotoxizität vergleichbar Monotherapie – Kombination mit TNF-Antagonisten n. u. ja – Kosteneffektivität n. u. ja

Literatur

Korrespondenzadresse

Prof. Dr. med. Henning Zeidler

Facharzt für Innere Medizin

Rheumatologie und Physikalische Medizin

Rheumatologikum Hannover

Rathenaustraße 13/14

30159 Hannover

Phone: +49/0511/301 54 20

Fax: +49/0511/ 301 54 45

Email: zeidler@rheumatologikum.de