Bisphosphonatassoziierte Kiefernekrosen

Einführung

Als synthetische Substanzen sind Bisphosphonate in der Industrie schon lange z. B. als Wasserenthärter bekannt. Als Analoga des Pyrophosphats haben die verschiedenen Generationen von Bisphosphonaten in Abhängigkeit von ihrer chemischen Struktur eine unterschiedliche Wirksamkeit (Tab. [1]), Verträglichkeit und Applikationsweise [[1]]. In den letzten Jahren werden Bisphosphonate zunehmend häufiger bei Patienten mit osteolytischen Knochenmetastasen von soliden Tumoren bzw. Osteolysen beim multiplen Myelom, zur Senkung des Kalziumspiegels bei malignen Erkrankungen und bei der Osteoporose therapeutisch eingesetzt. Auch bei der Behandlung des Morbus Paget sind Bisphosphonate ein wichtiger Pfeiler der Pharmakotherapie [[2], [3]]. Einmal im menschlichen Organismus aufgenommen, beträgt die Halbwertszeit der Bisphosphonate über 1 Jahr; eine Biotransformation findet nicht statt [[1]].

Tabelle 1 Bisphosphonate – Chemie, Wirkpotenz, Anwendung und relative In-vitro-Affinität zum Knochen (nach Zipplies [4]). Bisphosphonat Freiname (Handelsname) relative Potenz im Vergleich zu Etidronat Hauptindikation Dosierungsbeispiele Verabreichungsform Amino-bisphos-phonat relative In-vitro-Affinität zum Knochen Etidronat (Didronel, Diphos) 1 Morbus Paget 300–750 mg täglich für 6 Monate oral nein 1,1 Clodronat (Ostac, Bonefos) 10 Knochenmetastasen 1600–3200 mg täglich bis 300 mg für 7 Tage oral i. v. nein 0,6 Tiludronat (Skelid) 50 Morbus Paget 400 mg täglich für 3 Monate oral nein Alendronat (Fosamax, Fosavance) 1 000 Osteoporose 10 mg täglich bis 70 mg wöchentlich oral ja 2,8 Risedronat (Actonel) 1 000 Osteoporose 5 mg täglich bis 35 mg wöchentlich oral ja 2,1 Ibandronat (Bonviva) 1 000 Osteoporose 2,5 mg täglich bis 150 mg monatlich 3 mg alle 3 Monate oral i. v. ja 2,3 Pamidronat (Aredia) 1 000–5 000 Knochenmetastasen 90 mg alle 3 Wochen i. v. ja Zoledronat (Zometa, Aclasta) ≥ 10 000 Knochenmetastasen Morbus Paget, Osteoporose 4 mg alle 3–4 Wochen 5 mg 1 × jährlich i. v. ja 3,4 i. v. = intravenös

Merke: Bisphosphonate werden als chemische Substanzen schon lange industriell verwendet; in den letzten Jahren finden sie zunehmend Anwendung in der Medizin, hier besonders bei Patienten mit Knochenmetastasen bösartiger Tumoren oder mit Osteoporose.

Literatur

• 1 Nemec K, Schubert-Zsilavecz M. Aktueller Stand der Einsatzmöglichkeiten – Bisphosphonate zur Therapie von Knochenerkrankungen.  Pharm Unserer Zeit. 2001;  30 505-510
• 2 Minne H W. Bisphosphonate zur Behandlung der Osteoporose.  Pharm Unserer Zeit. 2001;  6 512-517
• 3 Schmid P, Sezer O, Possinger K. Bisphosphonate in der Onkologie.  Pharm Unserer Zeit. 2001;  30 519-528
• 4 Zipplies R. Update Bisphosphonattherapie und Kiefernekrose.  Z Oral Implant. 2008;  4 106-114
• 5 Husmann G, Kaatsch P, Katalinik A et al. Krebs in Deutschland 2005/2006. Häufigkeiten und Trends.. 7. Aufl. Berlin: Robert Koch-Institut; 2010
• 6 Bertz J, Dahm S, Haberland J et al. Verbreitung von Krebserkrankungen in Deutschland.. Berlin: Robert Koch-Institut; 2010. Im Internet: http://www.rki.de/cln_169/nn_196910/DE/Content/GBE/Gesundheitsberichterstattung/GBEDownloadsB/Krebspraevalenz.html?__nnn=true Stand: 11.10.2010
• 7 Gerber B, Freund M, Reimer T. Rezidiviertes Mammakarzinom.  Dt Ärztebl. 2010;  107 85-91
• 8 Deutsche Gesellschaft für Senologie .Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms.. Germering/München: W. Zuckschwerdt Verlag GmbH; 2008. Im Internet: http://www.senologie.org/download/pdf/s3_ll_mammaca_11_02_2008.pdf Stand: 11.10.2010
• 9 Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. .Leitlinie Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome (21.05.2009). Im Internet: http://www.ago-online.de/_download/unprotected/07PrimaerenMetastasiertenMammakarzinomen.pdf Stand:11.10.2010
• 10 Gnant M, Mlineritsch B, Schippinger W. Endocrine therapy plus zoledronic acid in premenopausal breast.  Cancer N Engl J Med. 2009;  360 679-691
• 11 Häussler B, Gothe H, Mangiapane S et al. Versorgung von Osteoporosepatienten in Deutschland: Ergebnisse der BoneEVA-Studie.  Dt Ärztebl. 2006;  103 2542-2548
• 12 Baum E, Peters K M. Primäre Osteoporose – leitliniengerechte Diagnostik und Therapie.  Dt Ärztebl. 2008;  105 573-581
• 13 Dachverband der deutschsprachigen wissenschaftlichen Gesellschaften für Osteologie (DVO) e.V. .Osteoporose – Leitlinie Langfassung.. Stuttgart: Schattauer; 2006
• 14 Felsenberg D, Hoffmeister B, Amlig M et al. Onkologie: Kiefernekrosen nach hoch dosierter Bisphosphonattherapie.  Dt Ärztebl. 2006;  103 3078-3080
• 15 Bartl R, Frisch B. Das Bisphosphonat-Manual.. Berlin: Blackwell Wissenschafts-Verlag; 2001
• 16 Metelmann H R, Ehrenfeld M. Angeborene, erworbene und ätiologisch unklare Knochenerkrankungen.. In: Schwenzer N, Ehrenfeld M, Hrsg. Zahn-Mund-Kiefer-Heilkunde. Bd. 2. 3. Aufl. Stuttgart: Thieme; 2002: 183-194
• 17 Bartl R. Osteoporose.. Stuttgart: Thieme; 2001
• 18 Schultze-Mosgau S. Hart- und Weichgewebsdefizite.. In: Neukam F W, Wichmann M, Wiltfang J, Hrsg. Zahnärztliche Implantologie unter schwierigen Umständen.. Stuttgart: Thieme; 2007: 1-16
• 19 Felsenberg D. Struktur und Funktion des Knochens.  Pharm Unserer Zeit. 2001;  30 488-494
• 20 Jerosch J, Bader A, Uhr G. Knochen.. Stuttgart: Thieme; 2002
• 21 Garg A K. Knochen.. Berlin: Quintessenz; 2006
• 22 Bartl R. Osteoporose. Prävention – Diagnostik – Therapie.. Stuttgart: Thieme; 2008
• 23 Hoefert S, Eufinger H. Mögliche unerwünschte Wirkungen von Bisphosphonaten im Kieferbereich.  Zahnärztl Mitt. 2004;  94 2466-2469
• 24 Härle F, Champy M, Terry B C. Atlas of craniomaxillofacial Osteosynthesis.. Stuttgart: Thieme; 1999
• 25 Resch N. Die RANKL-Inhibition – Ein neuer Ansatz zur Behandlung der Osteoporose.  J Miner Stoffwechs. 2009;  16 94-96
• 26 Preisinger E. RANK/RANK-Ligand/OPG: Ein neuer Therapieansatz in der Osteoporosebehandlung.  J Miner Stoffwechs. 2007;  14 144-145
• 27 Keck A V, Pecherstorfer M. Knochenstoffwechsel bei malignen Erkrankungen.  J Miner Stoffwechs. 2003;  10 6-11
• 28 Fleisch H. Molekulare Wirkmechanismen der Bisphosphonate.  Pharm Unserer Zeit. 2001;  30 500-504
• 29 Russell R G G, Watts N B, Ebetino F H et al. Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy.  Osteoporosis Int. 2008;  19 733-759
• 30 Viereck V, Emons G, Lauck V et al. Bisphosphonates pamidronate and zoledronic acid stimulate osteoprotegerin production by primary human osteoblasts.  Biochem Biophys Res Commun. 2002;  291 680-686
• 31 Martini G, Gennari L, Merlotti D et al. Serum OPG and RANKL levels before and after intravenous bisphosphonate treatment in Pagets disease of bone.  Bone. 2007;  40 457-463
• 32 Dobrig H, Hofbauer L C, Viereck V. Changes in the RANK ligand/osteoprotegerin system are correlated to changes in bone mineral density in bisphosphonate-treated osteoporotic patients.  Osteporos Int. 2006;  17 693-703
• 33 Reyes-Garcia R, Munoz-Torres M, Garcia D F et al. Effects of alendronate treatment on serum levels of osteoprotegerin and total receptor activator of nuclear factor (kappa) B in women with postmenopausal osteoporosis.  Menopause. 2010;  17 140-144
• 34 Green J R, Clezardin P. Mechanisms of bisphosphonate effects on osteoclasts, tumor cell growth, and metastasis.  Am J Clin Oncol. 2002;  25 S3-S9
• 35 Marx R E. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic.  J Oral Maxillofac Surg. 2003;  61 1115-1117
• 36 Abu-Id M H, Acil Y, Gottschalk J et al. Bisphosphonatassoziierte Osteonekrose des Kiefers.  Mund Kiefer Gesichts Chir. 2006;  10 73-81
• 37 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons .Position paper on bisphosphonate-releated osteonecrosis of the jaws. Update 2009. Im Internet:. http://www.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf Stand: 11.10.2010
• 38 Grötz K A. Zahnärztliche Betreuung von Patienten mit tumortherapeutischer Kopf-Hals-Bestrahlung.  Dt Zahnärztl Z. 2002;  57 509-511
• 39 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft . Osteonekrosen des Kiefers unter Bisphosphonaten.  Dt Ärztebl. 2004;  101 2203
• 40 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft . Bisphosphonate und Kiefernekrosen.  Dt Ärztebl. 2005;  102 529-530
• 41 Schindler C, Kirch W. Osteonekrosen des Kiefers unter Therapie mit Bisphosphonaten.  Zahnärztl Mitt. 2005;  95 38
• 42 Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft .Bisphosphonate und Knochennekrosen (Arzneimittelschnellinformation ASI; 20.04.2010). Im Internet:. http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/Weitere/Archiv/ASI/20050210.html Stand: 11.10.2010
• 43 Grötz K A. Bei welchen Bisphosphonat-Patienten darf ich eigentlich implantieren?. Vortrag gehalten anlässlich des 22. DGI-Kongresses (27.–29.11.2008)
• 44 Bamias A, Kastritis E, Bamia C et al. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treatment with bisphosphonates, incidence and risk factors.  J Clin Oncol. 2005;  23 8580-8587
• 45 Dimopoulos M A, Kastritis E, Anagnosstopoulos A et al. Osteonecrosis of the jaw in patients with multiple myeloma treated with bisphosphonates: evidence of increased risks after treatment with zoledronic acid.  Haematologica. 2006;  91 968-971
• 46 Walter C, Al-Nawas B, du Bois A et al. Incidence of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in breast cancer patients.  Cancer. 2009;  115 1631-1637
• 47 Sanna G, Preda L, Bruschini R. Bisphosphonates and jaw osteonecrosis in patients with advanced breast cancer.  Ann Oncol. 2006;  17 1512-1516
• 48 Walter C, Al-Nawas B, Grötz K A et al. Prevalence and risk factors of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw in prostate cancer patients with advanced disease treated with zoledronate.  Eur Urol. 2008;  54 1066-1072
• 49 Mavrokokki T, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia.  J Oral Maxillofac Surg. 2007;  65 415-423
• 50 Stopeck A, Body J J, FujiwaraY et al. Denosumab versus zoledronic acid for the treatment of breast cancer patients with bone metastases: results of a randomised phase 3 study.  Eur J Can Suppl. 2009;  7 2
• 51 Assael L A. Oral bisphosphonates as a cause of bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw: clinical findings, assessment of risks, and preventive strategies.  J Oral Maxillofac Surg. 2009;  67 35-43
• 52 Sedghizadeh P P, Stanley K, Caligiuri M et al. Oral bisphosphonate use and the prevalence of osteonecrosis of the jaw – an institutional inquiry.  J Am Dent Assoc. 2009;  140 61-66
• 53 Jeffcoat M K. Safety of oral bisphosphonates: controlled studies on alveolar bone.  Int J Oral Maxillofac Implants. 2006;  21 349-353
• 54 Ruggiero S L, Mehorotra B, Rosenberg T J et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a report of 63 cases.  J Maxillofac Surg. 2004;  62 527-534
• 55 Wehrhan F, Nkenke E, Stockmann P et al. Bisphosphonat-assoziierte Nekrosen im Kieferknochen – Ist die Vaskularisation beeinträchtigt?.  Dt Zahnärztl Z. 2010;  65 D19
• 56 Pabst A, Ziebart T, Al-Nawas B et al. Einfluss von Bisphosphonaten auf die Migrationsfähigkeit von Osteoblasten, Fibroblasten und Endothelzellen.  Dt Zahnärztl Z. 2010;  65 D18
• 57 Polizzotto M N, Cousins V, Schwarer A P. Bisphosphonate-associated osteonecrosis of the auditory canal.  Br J Haematol. 2006;  132 114
• 58 Silverman S L, Landesberg R. Osteonecrosis of the jaw and the role of bisphosphonates: a critical review.  Am J Med. 2009;  122 S33-S45
• 59 Reid I R, Bolland M J, Grey A B. Is bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw caused by soft tissue toxicity?.  Bone. 2007;  41 318-320
• 60 Grötz K A, Kreusch T. Zahnärztliche Betreuung von Patienten unter/nach Bisphosphonat-Medikation. Wissenschaftliche Stellungnahme der DGZMK. Version 1.0 (2006). Im Internet:. http://www.dgzmk.de/uploads/tx_szdgzmkdocuments/Zahnaerztliche_Betreuung_von_Patienten_unternach_Bisphosphonat-Medikation.pdf Stand: 11.10.2010
• 61 Arbeitsgemeinschaft „Supportive Maßnahmen in der Onkologie“ ASO .Patientenbezogener Laufzettel „Überweisung/Konsil vor Bisphosphonattherapie“ (14.12.2007). Im Internet:. http://www.onkosupport.de/e974/e1743/e1861/e1862/index_ger.html Stand: 11.10.2010
• 62 Al-Nawas B, Grötz K A, Piesold J-U. Leitliniengruppe „Septische Chirurgie“ der Deutschen Gesellschaft für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie .Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekosen. AWMF-Leitlinie 007/091. Im Internet:. http://www.awmf-online.de/ Stand: 11.10.2010
• 63 Grötz K A, Schmidt B L J, Walter C et al. Bei welchen Bisphosphonat-Patienten darf ich eigentlich implantieren? Ein systematisches Review.  Z Zahnärztl Impl. 2010;  26 153-161
• 64 Piesold J, Al-Nawas B, Grötz K A. Osteonekrose der Kiefer unter Bisphosphonat-Langzeittherapie – Eine Mitteilung der Arbeitsgruppen „Bisphosphonatassoziierte Kiefernekrosen“ der DGMKG.  Mund Kiefer Gesichts Chir. 2006;  10 287-300
• 65 Marx R, Cillo J E, Ulloa J J. Oral bisphosphonate-induced osteonecrosis: risk factors, prediction of risk using serum CTX testing, prevention, and treatment.  J Oral Maxillofac Surg. 2007;  65 2397-2410