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DOI: 10.1055/s-0030-1251281
TLR-2 und -4-induzierte Aktivierung des Transkriptionsfaktor HIF-1a hat funktionelle Konsequenzen für die Maturation humaner dendritischer Zellen
Dendritische Zellen (DC) sind professionelle antigen-präsentierende Zellen, die ein wichtigers Bindeglied zwischen angeborener und adaptiver Immunität darstellen. Danger signals, wie z.B. Agonisten der Toll-like Rezeptoren (TLR), induzieren die Maturation der DCs, was zu einer T-Zell regulierten adaptiven Immunantwort führt.
In dieser Studie zeigen wir, dass sowohl endogene, als auch exogene Stimuli für TLR-2 und TLR-4 die Expression von HIF-1α in humanen, von Monozyten stammenden DCs induzieren. Dies legt einen funktionellen Signalweg von TLR und HIF, auch unter normoxischen Bedingungen nahe. Ein HIF-1α-Inhibitor verhinderte die phänotypische Reifung der humanen DCs, im Sinne einer Verminderten Hochregulierung von CD40, CD80, CD86 und ICAM-1 durch pro-inflammatorische Stimuli. Funktionell war dies assoziiert mit einer verminderten Sekretion von IL-6 und -10, wohingegen TNF-α und IL-1β nicht signifikant betroffen waren. Die Induktion von HIF-1α beziehungsweise CoCl2 führte nicht zu einer Reifung der DCs. Die Reifung wurde jedoch durch Hypoxie plus Lipopolysaccharid (LPS) amplifiziert. Zusätzlich konnten wir zeigen, dass die Stimulation von TLR die HIF-1α regulierte VEGF-Expression steigert. Die Resultate legen nahe, dass der Transkriptionsfaktor HIF-1α eine bedeutende Rolle für die TLR-getriggerte Aktivierung von DCs unter normoxischen Bedingungen spielt. Unsere Ergebnisse zeigen somit zum ersten Mal, dass eine Induktion von HIF-1α in humanen DCs durch endogene und exogene TLR-Agonisten unter normoxischen Bedingungen möglich ist.