Pneumologie 2010; 64 - V167
DOI: 10.1055/s-0030-1251287

Einfluss der TNFα- und Endothelin-Rezeptor-Subtypen auf die TNFα-induzierte GM-CSF-Expression in humanen glatten Atemwegsmuskelzellen (HASMCs)

D Jungck 1, K Urban 1, J Strauch 1, J Knobloch 1, A Koch 1
  • 1Schwerpunkt Pneumologie Klinik III für innere Medizin, Uniklinik Köln

Hintergrund: HASMCs spielen eine wichtige Rolle bei der Etablierung von Atemwegsinflammationen. Wir konnten zeigen, dass TNFαüber die Aktivierung einer autoregulatorischen positiven Endothelin-1 (ET-1) Rückkopplung die Freisetzung von GM-CSF aus HASMCs induziert. Damit eröffnet sich die Möglichkeit einer frühen therapeutischen Anwendung von Endothelin-Rezeptor-Antagonisten zur Verhinderung von chronisch-inflammatorisch induzierten irreversiblen Lungengewebsschädigungen (z.B. Lungenfibrose).

Ziel: Das Ziel dieser Studie war es, die Beteiligung der Endothelin-Rezeptor-Subtypen A (ETAR) und B (ETBR), der TNFα-Rezeptoren TNFR1 und TNFR2 und der MAP-Kinasen ERK-1/-2 und p38 M APK in diesem Kontext zu untersuchen.

Methoden: Dazu wurde der Einfluss von Subtyp-spezifischen antagonistischen TNFR Antikörpern, von ETAR- und ETBR-Antagonisten und von MAP-Kinase-Inhibitoren auf die TNFα- und ET-1-induzierte ET-1 und GM-CSF Expression, gemessen mittels qRT-PCR, untersucht.

Ergebnisse: TNFR1 und TNFR2 Blockade reduzieren jeweils die TNFα-induzierte ET-1 und GM-CSF Expression (p<0,05). Die Inhibierung von ETAR, ETBR, ERK-1/-2 und p38 M APK reduziert jeweils die TNFα- und die ET-1-induzierte GM-CSF Expression (p<0,05). Hingegen führt ETAR- und p38 M APK- nicht aber ETBR- und ERK-1/-2-Blockade jeweils zu einer Reduktion der TNFα- und ET-1-induzierten ET-1 Expression (p<0,01).

Diskussion: Die Aktivierung der ET-1-Rückkopplung durch TNFα wird sowohl durch TNFR1 als auch durch TNFR2 gesteuert. Die ET-1-Rückkopplung läuft über ETAR und p38 M APK. Hingegen steuert ET-1 die GM-CSF Expressionüber beide Endothelin-Rezeptor-Subtypen und über ERK-1/-2 und p38 M APK. Daher ist es sinnvoll, sowohl duale als auch selektive Endothelin-Rezeptor-Antagonisten in Bezug auf einen möglichen Einsatz in der frühen Therapie von chronisch-inflammatorischen Atemwegserkrankungen in Betracht zu ziehen. Deren Effektivität muss in anschließenden Studien vergleichend untersucht werden.