Pharmakologischer Vergleich von Tiotropium mit anderen antimuskarinischen Substanzen

Einleitung:

Die chronisch obstruktive Bronchitis ist gekennzeichnet durch Bronchokonstriktion und Mukushypersekretion. Ursächlich ist eine Aktivierung der muskarinischen M3 Rezeptoren durch Azetylcholin (ACh) als Folge eines gesteigerten cholinergen Tonus.

Die pathophysiologische Bedeutung von ACh macht klar, warum Anticholinergika wie Tiotropium (Spiriva®), eine geeignete Therapie der COPD darstellen.

Ziel:

Ziel der vorliegenden Studie war ein umfassender pharmakologischer Vergleich von Tiotropium mit anderen anticholinergischen Entwicklungssubstanzen (Aclidinium und Glycopyrrolat).

Methode:

Die Substanzen wurden charakterisiert bezüglich:

• Affinität sowie Assoziation bzw. Dissoziation an den jeweiligen muskarinischen Rezeptorsubtypen

• Wirkstärke die Agonist-induzierte Aktivierung der Rezeptoren zu hemmen

• Dauer und Ausmaß der bronchodilatierenden Wirkung am Hund über 24h

Ergebnisse:

Die Studien belegen, dass Tiotropium die höchste Affinität und Wirkstärke am humanen M3 Rezeptor besitzt. Die Interaktion stellt sich kompetitiv dar und ist voll reversibel. Sowohl Aclidinium als auch Glycopyrrolat hemmen die hM3 Aktivierung schwächer. Für Aclidinium scheint dies zum Teil durch die chemische Instabilität der Substanz unter physiologischen Bedingungen erklärbar zu sein. Tiotropium differenziert sich insbesondere durch die sehr lange Bindungszeit am hM3 Rezeptor (ca. 30h) von Aclidinium (11h) und Glycopyrrolat (4h).

Diese in vitro Ergebnisse spiegeln sich wider in den tierexperimentellen Studien, wo Tiotropium die beste Bronchoprotektion über 24h im Hundemodell induziert.