Pharmakokinetik des selektiven Phosphodiesterease 4 (PDE4)-Inhibitors Roflumilast

Rationale: Roflumilast (ROF) ist ein oral anwendbarer PDE4 Inhibitor, der bei Patienten mit COPD die Lungenfunktion verbessert und Exazerbationen reduziert. Die Bestimmung der pharmakokinetischen (PK) Charakteristika der Substanz sind zur Abschätzung der Sicherheit und Verträglichkeit von entscheidender Bedeutung.

Methoden: In 5 Phase I Studien wurden an 77 gesunden Probanden (18–45 Jahre) die PK-Kenngrößen von ROF und dessen pharmakologisch wirksamen Hauptmetaboliten, Roflumilast-N-Oxid (ROF-NO), durch Bestimmung der Plasmakonzentrationen erhoben. ROF wurde 1 x täglich in oralen Dosierungen von 250–1000µg als Einfach- und Mehrfachdosierung appliziert.

Ergebnisse: ROF (500µg) wurde nach oraler Gabe schnell und fast vollständig resorbiert. C_max wurde in etwa 1h (ROF) bzw. 4–13h (ROF-NO) nach Einnahme erreicht. ROF hatte eine hohe absolute Bioverfügbarkeit von 79%. Die terminale Halbwertszeit (t_1/2) im Plasma lag im Bereich von 15–17h (ROF) bzw. 25–30h (ROF-NO). PK Steady State Bedingungen wurden 4 Tage (ROF) bzw. 6 Tage (ROF-NO) nach oraler einmal täglicher Gabe erreicht. Die Gesamtexposition (AUC) von ROF-NO war etwa 10 x so groß wie die von ROF. Die Plasma-Clearance betrug 0,14 L/h*kg nach i.v.-Gabe von 150µg ROF. Das Verteilungsvolumen (V_{d area}) lag bei 2,9 L/kg. Die Ausscheidung von ROF und ROF-NO erfolgte in Form inaktiver Metaboliten nahezu vollständig über den Urin (70% der applizierten Dosis). ROF (500µg) konnte unabhängig von der Tageszeit mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Eine Dosisproportionalität wurde im Bereich von 250–1000µg gefunden.

Schlussfolgerung: Die bei Probanden beobachteten PK Eigenschaften von ROF – hohe absolute Bioverfügbarkeit, lange Halbwertszeit, Dosisproportionalität sowie ein hohes Verteilungsvolumen – erfüllen die PK-Anforderungen an eine einmal tägliche, orale, systemische Therapie chronischer Entzündungserkrankungen wie der COPD.