Polymorphismen in östrogenbezogenen Transporter-, Metabolismus- und Signalgebungs-Genen modifizieren den Effekt menopausaler Hormontherapie auf das Darmkrebsrisiko

A Rudolph; J Sainz; R Hein; M Hoffmeister; B Frank; A Försti; K Hemminki; H Brenner; J Chang-Claude

doi:10.1055/s-0030-1266732

Das Gesundheitswesen, Table of Contents

Polymorphismen in östrogenbezogenen Transporter-, Metabolismus- und Signalgebungs-Genen modifizieren den Effekt menopausaler Hormontherapie auf das Darmkrebsrisiko

A Rudolph ¹, J Sainz ¹, R Hein ¹, M Hoffmeister ¹, B Frank ¹, A Försti ¹, K Hemminki ¹, H Brenner ¹, J Chang-Claude ¹

¹DKFZ, Heidelberg

Abstract

Einleitung: Menopausale Hormonersatztherapie (MHT) wird mit einem verringerten Risiko für Darmkrebs in Verbindung gebracht (1). Es ist anzunehmen, dass Geschlechtshormone eine wichtige Rolle in der Entwicklung von Kolorektaltumoren spielen (2) und dass Polymorphismen in Genen des Östrogentransports, -metabolismus und der Östrogensignalgebung die Hormonexposition und damit das assoziierte Darmkrebsrisiko beeinflussen. Ziel dieser Studie ist es, eine mögliche Modifizierung des MHT-Effektes auf das Darmkrebsrisiko von Frauen durch Genvarianten zu untersuchen. Material und Methoden: Es wurden 47 Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) in ausgewählten Genen in 733 weiblichen Darmkrebspatienten und 722 Kontrollen einer deutschen populationsbasierten Fall-Kontroll-Studie (DACHS-Studie) unter Verwendung von KASPar Assays (KBiosciences) genotypisiert. Für die Analyse wurden unkonditionale logistische Regressionsmodelle eingesetzt, die für Matching-Faktoren (Alter, Landkreis) und weitere mögliche Störgrößen adjustiert wurden. Eine Modifikation der Assoziation genereller MHT- oder spezieller Kombinationstherapie-Einnahme durch Polymorphismen (entspr. eines log-additiven Vererbungsmodus) mit dem Darmkrebsrisiko wurde mit Interaktionstermen evaluiert. Ergebnisse: Der Einfluss der MHT-Einnahmedauer auf das Darmkrebsrisiko wurde signifikant durch die Polymorphismen IVS6+139 C>T [rs1202168] im Transporter-Gen ABCB1 (p Interaktion=0,02) und 38 bp 3′ von STP G>A [rs4986938] (p Interaktion=0,04) im Rezeptor-Gen ESR2 modifiziert. Die Genvariante c.681 G>A [rs4244285] (p Interaktion=0,03) im Metabolismus-Gen CYP2C19 sowie Ex10–79 A>C [rs3814057] (p Interaktion=0,05) im Rezeptor-Gen NR1I2 zeigten eine signifikante Effektmodifikation der Dauer der Kombinationstherapie auf das Darmkrebsrisiko. Dabei nahm die risikosenkende Assoziation der MHT mit dem Darmkrebsrisiko in Variant-Trägern von ABCB1 IVS6+139 C>T zu, während die risikosenkende Assoziation der MHT bzw. Kombinationstherapie in Variant-Trägern der Gene CYP2C19, ESR2 und NR1I2 verloren ging. Schlussfolgerungen: Die Studienergebnisse liefern erste Hinwiese, dass Polymorphismen in östrogenbezogenen Genen den Effekt der MHT auf das Darmkrebsrisiko verändern könnten. Allerdings müssen diese Befunde durch weitere Studien untermauert werden. Referenzen: [1] La Vecchia C., Gallus,S., & Fernandez,E. Hormone replacement therapy and colorectal cancer: an update. J. Br. Menopause. Soc. 11, 166–172 (2005). [2] Kennelly,R. Oestrogen and the colon: potential mechanisms for cancer prevention. Lancet Oncol. 9, 385–391 (2008).