IL-33 reduziert die chronische DSS-Kolitis durch Verschiebung entzündlicher Prozesse in Richtung einer Th2-Immunantwort

IL-33 ist ein Mitglied der Interleukin-1 (IL-1) Familie und induziert Th2-gerichtete Immunantworten durch Bindung an den Rezeptor ST2. Rekombinantes IL-33 hemmt pathologische Prozesse der Arteriosklerose und fördert die Immunantwort gegen intestinale Nematoden. Welche Zellen IL-33 produzieren, ist bisher nicht bekannt.

Da die meisten Kolitismodelle und chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) durch fehlregulierte Th1-gerichtete Immunantworten gekennzeichnet sind, sollte untersucht werden, ob eine chronische intestinale Entzündung durch IL-33 moduliert werden kann.

Zur Induktion einer chronischen Kolitis wurden Balb/c-Mäusen 4 Zyklen Dextrannatriumsulfat (DSS) verabreicht. Anschließend wurden die Tiere 5 Tage mit IL-33 (10ng-1µg) behandelt (therapeutischer Ansatz). In einem prophylaktischen Ansatz wurden Mäuse jeweils 5 Tage zwischen den DSS-Zyklen behandelt. Die Beurteilung des Verlaufs der Colitis erfolgte anhand der Histologie des distalen Kolondrittels und der Zytokinsekretion mesenterialer Lymphknotenzellen (MLZ) nach anti-CD3-Stimulation (Luminex, ELISA).

In beiden Ansätzen führte die IL-33-Behandlung zu einer signifikanten Reduktion der entzündlichen Kolonverkürzung (p ≤0,001) sowie zu geringeren histologischen Scores. IL-33 hatte keinen Einfluss auf die IL-4-, IL-6- und TNF-Produktion von MLZ. Die höchste Dosis IL-33 induzierte eine 20-fach gesteigerte IL-13-Sekretion (p=0,001) und einen 30-fachen Anstieg der IL-5-Sekretion (p<0,001) im therapeutischen Ansatz. Im prophylaktischen Ansatz wurden 3- bis 8-fach erhöhte Spiegel dieser Zytokine beobachtet (p<0,002). Zudem war die IFN-γ-Produktion nach IL-33-Behandlung signifikant verringert (p=0,002).

IL-33 zeigt sowohl protektive als auch therapeutische Effekte bei der chronischen DSS-Kolitis: Überschießende Th1-gerichtete Zytokinantworten werden in Richtung Th2-Immunreaktionen verschoben. Das Potential von IL-33 zur Wiederherstellung des Gleichgewichts von Th1- und Th2-Immunantworten könnte somit bei CED von klinischer Relevanz sein.