Identifikation eines miRNA-29 basierten Regulationsmechanismus in der Leberzirrhose

Micro(mi)RNAs stellen eine neuartige Klasse von kleinen, nicht-kodierenden RNA Molekülen dar und sind als essentielle Regulatoren der Genexpression an zahlreichen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen wie etwa der Hepatokarzinogenese beteiligt. Die Bedeutung von miRNAs in der Leberfibrose ist allerdings unklar. Hepatische miRNA Expressionsprofile wurden mittels LNA-basierten miRNA-Arrays nach CCl4 induzierter Leberfibrose in Mäusen analysiert. 31 miRNAs waren fibrose-spezifisch reguliert. Unter diesen waren die miR-221, miR-223, miR-199s signifikant überexprimiert, während die gesamte miR-29 Familie eine signifikante Minderexpression in der hepatischen Fibrose zeigte. Diese Regulation konnte durch einen qPCR basierten Ansatz in unterschiedlichen Mausstämmen sowie einem komplementären Fibrosemodell (Gallengangsligatur) bestätigt werden. Die spezifische Regulation der miR-29 in der murinen Leberfibrose korrelierte mit einer gleichartigen Regulation in Lebern von Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose. Außerdem zeigten sich im Serum von Patienten Leberzirrhose signifikant geringere Mengen zirkulierender miR-29a, verglichen mit Proben von Gesunden oder Patienten mit frühen Zirrhosestadien. Auf zellulärer Ebene konnte diese Regulation spezifisch auf eine Minderexpression der miR-29 in hepatischen Sternnzellen (HSC) nach Induktion der Leberfibrose zurückgeführt werden. Diese wurde durch TGF-β sowie durch inflammatorische Signalwege wie etwa LPS oder NF-κB vermittelt. Die funktionelle Bedeutung wurde in Transfektionsexperimenten untersucht. Es zeigte sich ein supprimierender Effekt der miR-29 auf die Expression verschiedener für die Leberzirrhose relevanter Gene wie etwa Kollagenen.Unsere Ergebnisse in Mausmodellen und Patienten weisen auf einen neuartigen, miR-29-basierten Regulationsmechanismus im Rahmen der Leberfibrose hin. Des Weiteren könnten Serum-Spiegel der miR-29 eine Bedeutung als Biomarker im Kontext der hepatischen Fibrose gewinnen.

LPS - Leberzirrhose - TGF-β - hepatische Sternzellen - miR-29 - microRNA