Uhrengene und Uhrengen-beeinflusste Gene in der Leber von spontan Typ 1-diabetischen Ratten

Hintergrund und Ziele: Störungen des photoneuroendokrinen Systems einschließlich der circadianen Rhythmik können zur Entstehung von Typ 2-Diabetes, Übergewicht und Bluthochdruck beitragen. In Untersuchungen an Typ 2-diabetischen Goto-Kakizaki-Ratten konnte gezeigt werden, dass die Expression von Uhrengenen und Uhrengen-beeinflussten Genen in Leber und Fettgewebe erhöht war, die circadiane Rhythmik jedoch erhalten blieb. Des Weiteren wiesen Melatoninrezeptor-knockout-Mäuse Phasenverschiebungen in der Genexpression hepatischer und pankreatischer Uhrengene auf. Ziel dieser Untersuchung war es, die rhythmische Expression von wichtigen Uhrengenen und Uhrengen-beeinflussten Genen in der Leber von LEW.1AR1-iddm-Ratten, einem Tiermodell des humanen Typ 1-Diabetes, zu charakterisieren.

Material und Methoden: In die Untersuchungen wurden normoglykämische LEW.1AR1-Ratten, Typ 1-diabetische LEW.1AR1-iddm-Ratten sowie Insulin-substituierte diabetische Ratten einbezogen. Die Tiere wurden unter einem Lichtregime von L: D=12: 12 gehalten. Zur Erstellung von Tagesprofilen wurden fünf Tiere alle 3 Stunden im Tagesgang getötet. Bestimmt wurden die Merkmale: periphere Blutglukosekonzentration, Insulinplasmakonzentration und die Genexpression der hepatischen Uhrengene Per1, Per2 und Bmal1 sowie des Uhrengen-beeinflussten Gens Dbp.

Ergebnisse: Im Alter von 60 Tagen zeigten Typ 1-diabetische Ratten signifikant erhöhte Blutglukosekonzentrationen, während die Insulinkonzentrationen im Plasma signifikant erniedrigt waren. Insulinsubstitution normalisierte diese untersuchten Merkmale. Die relativen mRNA-Konzentrationen der untersuchten hepatischen Uhrengene Per1, Per2 und Bmal1 waren bei diabetischen Ratten im Vergleich zu ihren Kontrollen stark erhöht, die des Uhrengen-beeinflussten Gens Dbp blieb unverändert. Die Insulinsubstitution normalisierte den beobachteten Anstieg der Genexpression auf das Niveau der Kontrollen. Diurnale Rhythmizitäten blieben sowohl unter der diabetischen Stoffwechsellage als auch nach Insulinsubstitution intakt. Jedoch führte der Typ 1-Diabetes zu einer stärkeren Ausprägung von Minima und Maxima der relativen Genexpression, was einer Erhöhung der Akrophasen entsprach.

Diskussion: Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass Typ 1-diabetische Ratten eine stark erhöhte relative Expression der Uhrengene Per1, Per2 und Bmal1 in der Leber aufweisen. Die untersuchten diurnalen Rhythmen sind trotz der schweren metabolischen Entgleisung in ihrer Expression nicht gestört. Die Substituierung diabetischer Tiere mit Insulin führt zu einer Normalisierung der erhöhten Genexpressionsniveaus. Unsere Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine Störung der Insulinsekretion innerhalb der Pathophysiologie eines Typ 1-Diabetes im Zusammenhang mit einer Störung der „Inneren Uhr„ steht.