Ursodeoxycholyl Lysophosphatidylethanolamid (UDCA-LPE) hemmt die Hepatofibrogenese durch Inhibition des TGFβ1/Smad-Signalweges in Leberzellen und hepatischen Sternzellen

Einleitung: Die Leberfibrose ist die gemeinsame pathologische Endstrecke verschiedenster Lebererkrankungen. Ursodeoxycholyl Lysophosphatidylethanolamid (UDCA-LPE) ist ein neues Gallensäure-Phospholipid-Konjugat mit anti-apoptotischen und anti-inflammatorischen Eigenschaften in vitro und in vivo.

Methodik: In dieser Arbeit wurden anti-fibrogene Eigenschaften von UDCA-LPE in Modellen der Sternzellaktivierung, sowie im in vivo Modell der nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) mit Fibrose untersucht.

Ergebnisse: CL48 Leberzellen wurden nach Behandlung mit UDCA-LPE mit Methionin-Cholin-defizientem (MCD) Medium oder TNFα/CHX inkubiert. Hepatische LX2 Sternzellen wurden im Anschluss mit dem konditioniertem Medium der CL48 Zellen behandelt. UDCA-LPE reduzierte in beiden Modellen die Expression zentraler Fibrosemarker wie TGFβ1, α1Collagen, Vimentin und αSMA um 50–90%.

Als nächstes wurde der Einfluss von UDCA-LPE auf den TGFβ1/Smad-Signalweg untersucht. Das Konjugat unterdrückte die Aktivierung von Smad3 in MCD- oder TNFα/CHX-behandelten CL48 Zellen, sowie in LX2 Zellen, die mit konditioniertem Medium inkubiert wurden. CL48 Kontrollzellen, die mit UDCA-LPE behandelt wurden, zeigten ebenfalls eine konzentrationsabhängig verminderte Phosphorylierung von Smad3. Weiterhin war in den UDCA-LPE-behandelten Zellen auch ein geringerer Proteingehalt an Smad2 nachweisbar. Analog führte UDCA-LPE auch in unmittelbar mit TGFβ1-behandelten CL48 und LX2 Zellen zur Reduktion von pSmad3 und Smad2.

Um die anti-fibrogenen Eigenschaften von UDCA-LPE in vivo zu verifizieren, wurden C57BL/6Mäuse für 11 Wochen mit einer MCD-Diät gefüttert, welche eine fortgeschrittene NASH mit Fibrose induzierte. Diese wurde für 2,5 Wochen 3x/Woche mit 30mg/kg UDCA-LPE behandelt. UDCA-LPE minderte die MCD-induzierte NASH mit nahezu Normalisierung der Transaminasen und Verbesserung der Histologie. qRT-PCR aus Lebergewebe bestätigte eine reduzierte Expression von TGFβ1, α1Collagen und αSMA um 60–80%, zusätzlich zeigte sich eine Abnahme von αSMA auf Proteinebene.

Schlussfolgerung: UDCA-LPE zeigt deutliche anti-fibrogene Eigenschaften durch Blockade der TGFβ1/Smad2/3 Signalkaskade und stellt damit eine vielversprechende Substanz zur Behandlung chronisch-inflammatorischer Lebererkrankungen dar.