Senkung des Pfortaderdrucks mittels TIPS (transjugulären intrahepatischen portosystemischen Stentshunt) korrigiert die kontraktilen Mechanismen in der Magenschleimhaut bei Patienten mit Leberzirrhose

Hintergrund: Bei der Leberzirrhose mit portaler Hypertension besteht eine Vasodilation im splanchnischen Gefäßbett trotz hoher Vasokonstriktor-Spiegel. Nach tierexperimentellen Untersuchungen sind, neben erhöhter NO-Verfügbarkeit, hierfür Defekte der kontraktilen RhoA/ROCK-Signalkaskade in mesenterialen Arterien verantwortlich (Hepatology 2008;1264, Gut 2011;10.1136). Hinzu kommt eine Entkopplung dieser kontraktilen Signalkaskaden von G-Proteinen durch die erhöhte bArrestin-2-Expression (Hepatology 2007;495). Diesbezügliche Untersuchungen beim Menschen sind schwierig. Allerdings ermöglicht die Gastroskopie den Zugang in das Splanchnicuskompartiment. Wir untersuchten daher die o.g. kontraktilen Signalkaskaden in der Magenschleimhaut von Leberzirrhose-Patienten.

Methoden: Magenschleimhautbiopsien wurden von 12 Kontrollen und 52 zirrhotischen Patienten (18 nach TIPS) entnommen. mRNA-Spiegeln von RhoA, ROCK, eNOS und bArrestin-2 wurden untersucht. Die Aktivitäten von eNOS und ROCK wurden mit phospho- und site-spezifischen Antikörpern untersucht.

Ergebnisse: In der Schleimhaut der Leberzirrhotiker waren die mRNA-Spiegel von bArrestin2 (p=0,02) und eNOS (p=0,04) zweifach erhöht. Die eNOS-Aktivität war ebenfalls höher. Dagegen waren Proteinexpression und Aktivität von ROCK in der Magenschleimhaut von Patienten mit einer Leberzirrhose erniedrigt. Die TIPS-Anlage verdoppelte die mRNA-Spiegel von ROCK und RhoA und erniedrigte die Transkriptspiegel von bArrestin-2 in der Magenschleimhaut von zirrhotischen Patienten (p<0,04). Interessanterweise erhöhte die TIPS-Anlage die Induktion der eNOS-Transkription (p=0,03).

Diskussion: In der Magenschleimhaut von Patienten mit einer Leberzirrhose finden sich ähnliche Veränderungen der kontraktilen Signalproteine wie in splanchnischen Gefäßen am Tiermodell (s.o.), welche zur Vasodilatation führen. Die Anlage eines TIPS korrigiert die veränderte Expression, mit Ausnahme von eNOS; möglicherweise weil der erhöhte Fluss im Splanchnicusgebiet nach TIPS die eNOS-Transkription durch shear-stress induziert. Unsere Ergebnisse erklären einerseits die Hyperämie (z.B. hypertensive Gastropathie) bei der Leberzirrhose und zeigen andererseits, dass sich auf diesem Wege vaskuläre Veränderungen im Splanchnicusbett des Menschen molekular untersuchen lassen.