Die Kombination aus Expressions- und Methylierungsanalysen an unterschiedlich ausdifferenzierten Uterusrudimenten identifiziert embryologisch relevante Kandidatengene bei MRKH-Patientinnen

Fragestellung:

Das Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Syndrom (MRKHS) kommt bei 1 von 4500 weiblichen Lebendgeburten vor und stellt mit 20% die zweithäufigste Ursache einer primären Amenorrhö dar. Bislang gibt es keine Studien zum histologischen und Aufbau der Uterusrudimente. Das MRKHS ist lange als sporadisch auftretende Anomalie angesehen worden, eine familiäre Häufung wurde jedoch in letzter Zeit beschrieben. Zahlreiche Kandidatengene wurden untersucht, ohne dass bislang ein einzelner Faktor identifiziert werden konnte, der sich für eine größere Patientinnengruppe bestätigen ließ. Fälle von diskordanten monozygoten Zwillingen machen eine epigenetische Ursache wahrscheinlicher.

Methoden:

Im Rahmen laparoskopisch assistierter Neovaginaanlagen wurden Keilexzisionen oder komplette Uterusrudimente entnommen und histologisch und immunhistochemisch aufgearbeitet. Mithilfe von Microarray-Analysen wurden Unterschiede in Genexpression und -methylierung innerhalb der Rudimente zwischen 8 Patientinnen und 8 Kontrollen detektiert. Die jeweiligen Ergebnisse konnten mit qRT-PCR bzw. Pyrosequenzierung validiert werden.

Ergebnisse:

Uterusrudimente waren unterschiedlich strukturell aufgebaut, wobei sie mit oder ohne Gangstruktur vorkamen und in der Hälfte der Fälle Endometrium, Tubenepithel oder beides zu finden war. Die Microarray-Analysen ergaben 293 differentiell exprimierte und 194 differentiell methylierte Gene von denen 9 in beiden Gruppen zu finden waren. Diese 9 Gene sind bekanntermaßen relevant in der embryologischen Entwicklung des weiblichen Genitales.

Schlussfolgerung:

Diese Studie bediente sich erstmals eines kombinierten whole genome Expressions- und Methylierungsansatzes, um der Ätiologie des MRKHS auf den Grund zu gehen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass entweder defiziente Östrogenrezeptoren oder die ektope Expression bestimmter HOXA-Gene zur abnormen Ausbildung des weiblichen Genitaltraktes führen könnten. Unterschiedliche Differenzierungsgrade der Rudimente und eine mangelhafte Proliferationsfähigkeit von vorhandenem Endometrium können histologische Hinweise sein. Andererseits wäre es möglich, dass verschiedene Faktoren während der embryologischen Entwicklung die Aktivität des AMH Promotors beeinflussen, was zur Regression der Müllergänge führen könnte. Unsere Daten geben somit neue wichtige Forschungsimpulse und fundierte Hinweise auf relevante Kandidatengene bei der Ätiologie des MRKHS und anderer genitaler Fehlbildungen.