Identifizierung neuer molekularer Marker des serösen Ovarialkarzinoms mit dem Potential als therapeutische Targets sowie als Serummarker zur Früherkennung

Fragestellung: Das Ovarialkarzinom besitzt die ungünstigste Prognose aller gynäkologischen Malignome. Ursachen hierfür sind das Fehlen einer geeigneten Methode zur Früherkennung und von prognostischen oder prädiktiven Markern für das Ansprechen einer Chemotherapie. Ziel der Untersuchungen war die Identifizierung molekularer Marker, die mit klinischen Parametern des Ovarialkarzinoms korrelieren.

Methode: Es wurde die Expression von 22.500 Genen bei 67 Ovarialkarzinomen unterschiedlichen Gradings und von 8 Borderline-Tumoren mit Oligonukleotidarray-Analysen untersucht. Von weiteren 68 Tumoren wurden Comparative Genomic Hybridization (CGH)-Analysen durchgeführt. Genexpressionsdaten wurden mithilfe von Immunhistochemischen Analysen, Immunoblotting und ELISA validiert. Neue therapeutische Targets wurden im Zellkulturmodell und Mausmodell evaluiert. Neue Serummarker wurden in einem unabhängigen Kollektiv von 67 Patientinnenseren und 130 Seren gesunder Frauen untersucht und mit mehreren biostatistischen Modellen auf ihre Eignung zur Früherkennung getestet.

Ergebnisse: Borderlinetumoren (LMP) und hochdifferenzierte invasive Ovarialkarzinome (G1) sind in hohem Maße miteinander assoziiert. Die meisten der in dieser Gruppe überexprimierten Gene spielen eine Rolle bei der ribosomalen Translation. Einige der bei mittelgradig und geringgradig differenzierten Tumoren signifikant erhöhten Gene, gehören zum von STAT-1 aktivierten Signalweg, spielen eine Rolle bei der Zellzyklusregulation oder sind mit der Ubiquitin-Ligase UbcH10 assoziiert. Targeting mehrer überexprimierter Genprodukte (u.a. TRAIL-Rezeptoren, VEGF-R, PKCβ, FASN) führte zur vermehrten Apoptose.

Als im Gewebe überexprimierte und ins Serum sezernierbare Marker wurden 275 Gene identifiziert. Die Serumlevel von vier dieser Gene (Osteopontin, Secretory Leukoprotease Inhibitor, Kallikrein 10 und Matrix-Metalloproteinase-7) sowie von CA-125 wurden untersucht. Verschiedene Markerkombinationen konnten die Karzinom-Seren mit 96–98,7%iger Sensitivität und 99,7–100%iger Spezifität identifizieren. Auch alle Karzinom-Frühstadien (n=9) konnten von den Normalseren abgegrenzt werden.

Schlussfolgerung: Die molekularen Analysen haben wesentlich zum Progressionsmodell des Ovarialkarzinoms beigetragen. Der Identifizierung neuer molekularer Marker, die sich als Targets molekularer Therapien oder als neue Serummarker für die verschiedenen Subtypen des Ovarialkarzinoms eignen, müssen sich weitere Validierungsanalysen anschließen.