Klarzellige Herde veränderter Hepatozyten der menschlichen Leber zeigen eine Überexpression der protoonkogenen Signalwege AKT/mTOR und Ras/Raf1 sowie einen lipogenen Phänotyp (analog dem Hyperinsulinämie-induzierten Hepatokarzinogenese-Modell der Ratte und hepatozellulären Karzinomen beim Menschen)

Klarzellige Herde veränderter Hepatozyten (clear cell foci; CCF) sind als Präneoplasien bei Versuchstieren akzeptiert, beim Menschen zwar beschrieben, aber wenig untersucht. Sie sind durch ihr glykogenreiches Zytoplasma sowie ihr herdförmiges Auftreten definiert.In einem Kollektiv von 241 Leberteilresektaten fanden wir in 35% der Fälle CCF im extrafokalen, nicht zirrhotischen Lebergewebe. An Formalin-, Glutaraldehyd- sowie Kältefixiertem Lebergewebe wurden elektronenmikroskopische, histologische, enzym- und immunhistochemische Untersuchungen durchgeführt. Die CCF zeigen elektronenmikroskopisch eine kräftige Speicherung von Glykogen, unter anderem aufgrund einer verminderten Aktivität des glykogenolytischen Enzyms Glukose–6-Phosphatase. Die Hepatozyten der CCF überexprimieren den Insulin-Rezeptor sowie die Glukosetransporter GLUT1 und 4. Hochreguliert sind die Insulin-vermittelten onkogenen Signalwege AKT/mTOR (AKT, chREBP, aktiviertes mTOR, inaktiviertes AMPKα, aktiviertes RPS6, inaktiviertes 4EBP1) sowie Ras/Raf1 (IRS1, Ras, Raf1, MEK–1, ERK1/2, MKP–3, RALA), die Enzyme der Glykolyse (Glukokinase, PFK), der de-novo-Fettsäuresynthese (ACLY, ACAC, FASN, USP2, AKR1B10, SCD1), der β-Oxidation (ACADM) und der Cholesterolbiosynthese (HMGCoAR, SQS) in den CCF im Vergleich zum Normalgewebe. Aufgrund der Aktivierung dieser onkogenen Faktoren findet sich auch eine 2,11fach erhöhte Proliferationsaktivität gegenüber dem extrafokalen Lebergewebe (Ki67-Index 0,75% vs. 0,36%; p=0,002).Die CCF zeigen einen Phänotyp, wie er sowohl durch die Effekte des Insulins in experimentellen Hepatokarzinogenese-Modellen, als auch für humane hepatozelluläre Karzinome charakteristisch ist. Von CCF des Menschen waren solche Veränderungen bisher nicht bekannt. Unsere Ergebnisse sind ein weiteres Indiz dafür, dass CCF auch beim Menschen Präneoplasien darstellen und als frühe Vorläufer des hepatozellulären Karzinoms am Anfang des Hepatokarzinogeneseprozesses stehen.

AKT - Cholesterolbiosynthese - Elektronenmikroskopie - Glukosetransporter - Glykogenspeicherung - Glykolyse - Hepatozelluläres Karzinom - Immunhistochemie - Insulinrezeptor - Klarzellige Leberherde - Liponeogenese - Proliferation - Präneoplasien - Raf - Ras - lipogener Phänotyp - mTOR - ß-Oxidation