Z Gastroenterol 2012; 50 - P5_09
DOI: 10.1055/s-0031-1295965

HSF1 ist ein Effektor der Onkogene Ras und AKT und trägt zur Entstehung und Progression des Hepatozellulären Karzinoms bei

DF Calvisi 1, S Mattu 1, S Delogu 1, V De Murtas 1, G Gasparetti 1, G Destefanis 1, X Chen 2, F Dombrowski 1, M Evert 1
  • 1Institut für Pathologie; Universitätsmedizin Greifswald, Greifswald
  • 2Department of Bioengineering and Therapeutic Sciences and Liver Center, University of California, San Francisco, USA

Es gibt Hinweise darauf, dass der Hitzeschock-Transkriptionsfaktor 1 (heat-shock transcription factor 1; HSF1) eine tumorfördernde Wirkung bei Karzinomen besitzt, aber über seine Bedeutung beim hepatozellulären Karzinom (HCC) ist bisher wenig bekannt. Wir haben die Bedeutung des HSF1 in der Hepatokarzinogenese in einem Kollektiv von HCC des Menschen sowie mit verschiedenen in vivo und in vitro Experimenten untersucht.Wir fanden beim Menschen im Vergleich zu gesunden Kontrolllebern eine höhere Expression von HSF1 im nicht-neoplastischen Gewebe, die im HCC noch einmal signifikant anstieg. Die höchsten Werte wurden in HCC von Patienten mit besonders kurzer Überlebenszeit gefunden. In HCC-Zelllinien führte eine HSF1 Überexpression zu einer Heraufregulation der MAPKinasen und von AKT/mTOR bei Suppression der JNK-Kaskade, begleitet von einer Steigerung der Proliferation und Angiogenese sowie einer Hemmung der Apoptose. Die Inhibition von HSF1 zeigte den exakt gegenteiligen Effekt. Die Überexpression von Ras und/oder AKT hatte eine Aktivierung von HSF1 zur Folge, vermittelt durch die GTPase RalA. HSF1-überexprimierende Zellen waren besonders sensitiv für eine Wachstumshemmung und Apoptoseinduktion, die durch die Zugabe von AMPK-Aktivatoren oder Hexokinase-Inhibitoren eingeleitet wurde. Schließlich führte die Überexpression einer dominant-negativen Form von HSF1 zu einer drastischen Reduktion der Tumorentwicklung in einem murinen Hepatokarzinogenesemodell nach konstitutiver Aktivierung von AKT und Ras über hydrodynamischen Gentransfer.Zusammengefasst zeigen die Ergebnisse, dass eine Aktivierung von HSF1 durch Verstärkung der onkogenen Effekte von AKT und Ras eine tumorfördernde Wirkung in der Hepatokarzinogenese hat. Die Inhibition von HSF1 könnte somit ein interessantes Ziel einer selektiven pharmakologischen Therapie des HCC beim Menschen sein.

AKT - HCC - HSF1 - Hepatozelluläres Karzinom - RalA - Ras - mTOR