Der Verlust von p21 erhöht die Tumorgenese und Sensitivität gegenüber LPS-induzierter Leberschädigung in NemoΔhepa Mäusen

Hintergrund: Hepatozyten-spezifische Nemo (Nemo^Δhepa) knockout Mäuse entwickeln eine chronische Hepatitis, die zu einer vermehrten Fibrose und Karzinogenese der Leber führt. Dieser Phänotyp ist mit einer Überexpression des Zellzyklusinhibitors p21 assoziiert. Ziel: In der vorliegenden Studie untersuchten wir die Bedeutung der p21 Überexpression für die Progression der Nemo^Δhepa–abhängigen chronischen Lebererkrankung. Methoden: Wir generierten Nemo^Δhepa/p21^-/- doppelknockout Mäuse und analysierten so den Einfluss von p21 auf die Progression der spontanen Hepatitis sowie der LPS-vermittelten Leberschädigung in NEMO-defizienten Mäusen. Ergebnisse: Die Deletion von p21 in NEMO^Δhepa Mäusen verursachte ein erhöhtes Lebergewicht und bewirkte einen stärkeren Anstieg von Transaminasen, alkalischen Phosphatasen und erhöhte die spontane Leberschädigung im Vergleich zu NEMO^Δhepa Mäusen. Dementsprechend zeigten Nemo^Δhepa/p21^-/- Lebern eine verstärkte Gen- und Proteinexpression von Proliferationsmarkern (Cyclin E, A, B) sowie eine erhöhte basale Apoptose im Vergleich zu Nemo^Δhepa Tieren. Darüber hinaus waren Nemo^Δhepa/p21^-/- Mäuse hypersensitiv gegenüber einer akuten, LPS-vermittelten Leberschädigung und zeigten in diesem Modell verstärkte Leberinfiltration von inflammatorischen Zellen und deutlich erhöhte Apoptose. Alterungsexperimente ergaben, dass die Lebern von einjährigen Nemo^Δhepa/p21^-/- Mäusen ein signifikant erhöhtes Lebergewicht und eine erhöhte Anzahl von Tumoren im Vergleich zu Nemo^Δhepa Tieren aufwiesen. Schlussfolgerung: Der Verlust von p21 verstärkt die basale Proliferation, Apoptose und Tumorgenese im Nemo^Δhepa Modell der chronischen Leberschädigung, erhöht die Sensitivität gegenüber LPS und fördert Hepatokarzinogenese. Somit wirkt p21 in Nemo-defizienten Lebern protektiv und hemmt die Progression der chronischen Hepatitis.