Molekulare Mechanismen der vermehrten Hepatokarzinogenese nach Dkk2 Deletion

Dem Wnt-Signalweg kommt eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms (HCC) zu. Für die Gruppe der Dickkopf (Dkk) Familienmitglieder wurde in der Vergangenheit eine Wnt-Signalweg regulierende Funktion sowie eine differentielle Regulation im Tumorgewebe gezeigt. Eine systematische Analyse in vivo wurde bisher aber nicht berichtet. Wir haben daher in einem Dkk2 knock-out Mausmodell HCCs mittels DEN/Phenobarbital induziert. Dabei zeigte sich eine deutlich vermehrte Inzidenz und Größe von Tumorknoten in DEN/Phenobarbital behandelten Tieren im Vergleich zu nicht-behandelten Tieren. Um die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu entschlüsseln wurden genomweite Microarray- und zur Validierung qPCR Analysen durchgeführt. Die Signalwegsanalyse der Microarraydaten zeigte die 'Cell adhesions molecules (CAM)' als negativ reguliert. Eine solche Regulation ist mit einer Begünstigung von sowohl der Tumorexpansion als auch der Angiogenese assoziiert. Da der Dkk2-knockout auch mit einer erhöhten Angiogenese in Verbindung steht, wurde die Expression von Vcam untersucht. Dies zeigte, dass Vcam in Dkk2-/- -Tieren signifikant herab reguliert ist (p=0,001). Desweiteren fand sich in den Signalwegsanalyse der Microarraydaten auch der p53-Signalweg als signifikant reguliert. Dies impliziert, dass der Dkk2-knockout auch einen Einfluss auf die Regulation von apoptischen Vorgängen besitzt. Um die näher zu beleuchten, wurde auch die Expression verschiedener apoptoseassoziierter Gene mittels qRT-PCR analysiert. In den Dkk2-/- -Tieren zeigte sich eine erhöhte Expression von p53 (p=0,128), CD95 (p=0,019) und PUMA (p=0,001) und parallel dazu eine reduzierte Expression von Bax (p=0,068) und Mcl1 (p=0,004).Zusammenfasend zeigen Dkk2 Knock out Tiere eine vermehrte HCC Entwicklung. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen greifen unter anderem in die Zelladhäsionsmechanismen, Angiogenese und Apoptose ein und bedingen darüber eine vermehrte Tumorentstehung.

Angiogenese - Apoptose - CAM - Dkk2 - HCC - Wnt - Zelladhäsion