Der Weißbüschelaffe als translationales Tiermodell für entzündliche Atemwegserkrankungen des Menschen

Trotz stetig steigender Prävalenz ist die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) bisher nur unzureichend therapierbar. Um die Erkrankung besser zu verstehen und neue Therapieansätze entwickeln zu können ist es erforderlich geeignete Modelle zu etablieren, die den anatomischen und physiologischen Besonderheiten des menschlichen Respirationstraktes gerecht werden. Wir beschreiben erstmalig translationale ex und in vivo Ansätze eines Lipopolysaccharid (LPS) induzierten akuten Entzündungsmodells im Weißbüschelaffen (Callithrix jacchus).

Vollblut und Präzisionslungenschnitte (PCLS) aus Weißbüschelaffen wurden ex vivo mit LPS (2,5–500 ng/ml) und dem Phosphodiesterase-4-Inhibitor Roflumilast (Daxas®, 0,6–310 nM) inkubiert. Als Endpunkt wurde die Konzentration des Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) im Überstand mittels ELISA bestimmt und mit Daten humaner Versuchsansätze korreliert. In einem in vivo Ansatz wurden Weißbüschelaffen nach 5-tägiger oraler Behandlung mit einer humanäquivalenten Roflumilastdosis (7 µg/kg KM) intrabronchial mit 500ng LPS stimuliert. Die Instillation erfolgte dabei segmental über den linken Bronchus. Nicht behandelte, LPS-stimulierte Tiere dienten als Positivkontrolle, Dexamethason behandelte Tiere (2 mg/kg KM oral, über 5 Tage) bildeten die Behandlungskontrolle. Nach 18 Stunden erfolgte eine ipsilaterale bronchoalveoläre Lavage (BAL). Die BAL Flüssigkeit wurde anschließend auf Zell- und Zytokinebene analysiert.

Vollblut und PCLS Ansätze der Weißbüschelaffen zeigten eine signifikant dosisabhängige TNF-α Sekretion nach LPS-Stimulation (r²=0,96). Die TNF-α Sekretion in Weißbüschelaffen PCLS korrelierte zudem signifikant mit gleichbehandelten humanen PCLS (r²=0,89). Die Inkubation mit Roflumilast führte zu einer konzentrationsabhängigen Verminderung der TNF-α Sekretion, mit ähnlichen EC₅₀ Werten in beiden Spezies (3,5 nM vs. 4,3 nM). Wie bereits für den Menschen in vivo gezeigt, kann die LPS induzierte akute Entzündung auch im Marmoset durch Gabe von Roflumilast vermindert werden. Die Zahl der neutrophilien Granulozyten, sowie die TNF-α Konzentration in der BAL Flüssigkeit können mittels Roflumilast signifikant reduziert werden.

Die Korrelation zwischen Weißbüschelaffen und humanen PCLS, sowie die anti-inflammatorische Wirkung von Roflumilast zeigen das Potential des Weißbüschelaffen als Tiermodel für entzündliche Atemwegserkrankungen wie der COPD des Menschen.