Pneumologie 2012; 66 - V308
DOI: 10.1055/s-0032-1302567

Stärkere Reduktion der GM-CSF-Ausschüttung aus humanen glatten Atem-wegsmuskelzellen (HASMCs) durch Bosentan im Vergleich zu Ambrisentan beruht auf der Stabilisation von GM-CSF-mRNA durch den Endothelinrezeptor-Subtyp B (ETBR)

D Jungck 1, J Knobloch 1, J Behr 1, J Strauch 2, E Stoelben 3, A Koch 1
  • 1Medizinische Klinik III für Pneumologie, Allergologie, Schlaf- und Beatmungsmedizin, Berufsgenossenschaftliches Uniklinikum Bochum-Bergmannsheil
  • 2Klinik für Herz- & Thoraxchirurgie, Berufsgenossenschaftliches Uniklinikum Bochum-Bergmannsheil
  • 3Kliniken der Stadt Köln gGmbH KH Merheim Lungenklinik

Hintergrund: TNFα und GM-CSF spielen eine wesentliche Rolle bei chronisch-inflammatorischen Atemwegserkrankungen und der Lungenfibrose. Da für eine vollständige TNFα-induzierte GM-CSF-Transkription eine TNFα-induzierte Endothelin-1(ET-1)-Ausschüttung erforderlich ist (Knobloch et al., Thorax 2009), besteht ein anti-inflammatorisches Potential von Endothelinrezeptor-Antagonisten (ERA). Die MAP-Kinase ERK schützt GM-CSF-mRNA vor der Degradation. Ambrisentan (Endothelinrezeptor-Subtyp A (ETAR)-Blocker) und Bosentan (dualer ETAR- und ETBR-Blocker) stehen zur Therapie der pulmonal-arteriellen Hypertonie zur Verfügung.

Ziel: Vergleich des anti-inflammatorischen Potentials von Bosentan und Ambrisentan.

Methoden: HASMC-Kultur, qRT-PCR, ELISA.

Ergebnisse: TNFα und ET-1 induzieren Transkription und Ausschüttung von ET-1 und GM-CSF (je p<0,05). Bosentan reduziert die GM-CSF-Ausschüttung effizienter als Ambrisentan (p<0,01; EC50 4,5×10-8M vs. 11×10-8M; EMAX 63,7% vs. 54,8% Reduktion; n=9), bei der Transkription bestehen keine signifikanten Unterschiede. Spezifische Blockade von ETBR mit BQ788 führt ebenfalls zu einer Reduktion von GM-CSF-mRNA. Die kombinierte Blockade von ETAR (Ambrisentan) und ERK-Aktivität (PD098059) führt zu einer stärkeren Reduktion der GM-CSF-Ausschüttung als die einzelne Blockade (je p<0,05). Nach Einsatz des Transkriptionsblockers Actinomycin D führt Bosentan zu einer signifikant stärkeren Reduktion von GM-CSF-mRNA als Ambrisentan (p<0,01).

Diskussion: Nach TNFα-induzierter ET-1-Ausschüttung wird die GM-CSF-Transkription über ETAR vermittelt, während ETBR die GM-CSF-mRNA über ERK vor der Degradation schützt. Dies ist eine Erklärung für die im Vergleich zu Ambrisentan stärkere Reduktion der TNFα-induzierten GM-CSF-Ausschüttung durch Bosentan, die durch ihre anti-inflammatorische Wirkung einen stärkeren therapeutischen Effekt auf frühe Stadien chronischer Lungenerkrankungen haben könnte.