Wirkung von weiblichen Hormonen (steady-state) auf die Pharmakokinetik von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid bei einer Einmalgabe

Rationale: Roflumilast (ROF) ist ein oraler, selektiver Phosphodiesterase 4 (PDE4) Inhibitor für die Behandlung von schwerer COPD. ROF wird vor allem über Cytochrom P450 (CYP) 1A2 und 3A4 zu Roflumilast N-Oxid (RNO) metabolisiert, das zu >90% zur totalen PDE4 Inhibition (tPDE4i) von ROF beiträgt. RNO wird dann hauptsächlich von CYP3A4 abgebaut. Weibliche Hormone, wie Ethinylöstradiol und Gestoden, können den Metabolismus von CYP1A2 und 3A4 Substraten hemmen; daher wurden die pharmakokinetischen (PK) Effekte, sowie Sicherheit und Verträglichkeit bei einer gleichzeitigen Gabe mit ROF untersucht.

Methoden: In einer offenen Phase I Studie mit 2 Perioden zur PK erhielten 20 Frauen eine Einmalgabe von ROF 500µg mit und ohne eine begleitende orale Gabe von einer täglichen fixen Dosiskombination von Gestoden 0,075mg plus Ethinylestradiol 0,03mg bis zum steady state. Zur Analyse von ROF und RNO wurden über 120 Stunden nach ROF-Gabe Blutproben genommen.

Ergebnisse: Nach der Koadministration stieg die gesamte systemische Exposition von ROF (AUC_inf) auf 151% an (90% KI 122, 187%) bzgl. der Referenz, und die maximale Konzentration (C_max) erhöhte sich auf 138% (90% KI 121, 158%). Für RNO betrug die AUC_inf 114% (90% KI 96,6; 134%) nach der Koadministration, während die C_max auf 87,6% sank (90% KI 80,4; 95,5%). Der tPDE4i Wert stieg auf 117% (90% KI 98,8; 138%). Die Kombination von ROF und weiblichen Hormonen war gut verträglich und es gab keine Sicherheitsbedenken.

Schlussfolgerungen: Zwischen ROF/RNO und Gestoden plus Ethinylestradiol wurden keine klinisch relevanten Interaktionen beobachtet. Diese Ergebnisse implizieren, dass ROF ohne Dosisanpassung mit anderen exogenen weiblichen Hormonen gegeben werden kann, einschließlich der für die Hormonersatztherapie.