Pneumologie 2012; 66 - P84
DOI: 10.1055/s-0032-1302853

Resistenzmechanismen von nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC) gegenüber EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren

J Köhler 1, F Breitenbücher 1, S Hoffarth 1, M Schuler 1
  • 1Innere Klinik (Tumorforschung), Westdeutsches Tumorzentrum, Universitätsklinikum Essen

Einleitung:

Für die Gruppe der EGFR-mutierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome (NSCLC) stehen seit einigen Jahren reversible Inhibitoren der EGFR-Tyrosinkinasedomäne (TKI) zur Verfügung. Primäre Resistenzen oder das Auftreten sekundärer Resistenzen limitieren ihren Nutzen jedoch entscheidend. Es konnte gezeigt werden, dass hierfür neben Resistenzmutationen (z.B. T790M) auch zellintrinsische Faktoren (z.B. BRCA1) oder das Tumorstroma verantwortlich sein können. Ziel unserer Untersuchungen ist die Identifikation zellulärer und Stroma-vermittelter Resistenzmechanismen gegenüber dem irreversiblen EGFR-TKI Afatinib®.

Methoden:

Zur Identifikation und Charakterisierung von Resistenzfaktoren wurden Afatinib®-sensitive NSCLC Zellinien mit einer cDNA-Bank transfiziert/transduziert Darüber hinaus werden konditionierte Medien (CM) auf ihre protektiven Eigenschaften gegenüber Afatinib® und die zugrunde liegenden Mechanismen u.a. durch Genexpressions (Array)- und Signaltransduktions-Analysen untersucht.

Ergebnisse:

Wir konnten u.a. Gene des NAD-Salvage-Pathways identifizieren, deren codierte Proteine Schutzfunktionen gegenüber oxidativem Stress aufweisen. Durch eine konditionale, ektopische Expression der identifizierten Kandidatengene werden diese derzeit bezüglich des Resistenz-vermittelnden Effektes gegenüber Afatinib® charakterisiert. Des Weiteren konnten wir zeigen, dass CM einer Suspensions-Zelllinie MEK-, mTOR- und PI3CA-unabhängig Resistenz gegenüber Afatinib® vermittelt. In NSCLC Zellen konnten sowohl durch CM alleine als auch durch CM in Kombination mit Afatinib® eine Reihe von Genexpressionsveränderungen nachgewiesen werden, deren potenzieller Einfluss auf die TKI-Resistenz derzeit untersucht wird.

Ausblick:

Die Expression potenziell Resistenz-vermittelnder Proteine soll in Tumorgeweben von NSCLC-Patienten bestimmt und mit dem klinischen Verlauf korreliert werden. Im Rahmen der Stroma-vermittelten Resistenz sind ergänzende massenspektrometrische Analysen zur Identifikation aktiver solubler Faktoren geplant.