Die Hemmung der microRNA-20a verhindert den pulmonal-arteriellen Gefäßumbau in der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie

Einleitung: Eine verminderte Expression des bone morphogenetic protein receptor type II (BMPR2) findet sich in verschiedenen Formen der pulmonalen Hypertonie und ist über eine Störung von Apoptose und Proliferation für den Gefäßumbau der pulmonalen Arteriolen mitverantwortlich. Die Dysregulation von BMPR2 auf den Endothelien und Gefäßmuskelzellen scheint post-transkriptionell über kleinste, nicht-kodierende RNA-Moleküle (microRNAs, miR) vermittelt zu sein. Hier untersuchten wir den Effekt einer spezifischen Hemmung von miR-20a mittels AntagomiRs in der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie in vivo.

Methoden: Die in vivo Experimente wurden im Mausmodell der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie durchgeführt. Die Tiere (n=8) wurden über 21 Tage bei 10% O2 gehalten und mit intraperitonealen Injektionen mit AntagomiR-20a bzw. AntagomiR-Mismatch oder PBS behandelt. Morphometrische Analysen wurden an Lungengefäßen und Herzen durchgeführt. Proliferation nach AntagomiR-20a-Transfektion wurde in vitro in glatten Gefäßmuskelzellen gemessen.

Ergebnisse: Die mit AntagomiR-20a behandelten Tiere zeigten eine signifikante Reduktion der miR-20a-Expression im Lungengewebe. Die Expression von BMPR2 in diesen Tieren war auf hochnormale Werte erhöht. Die Behandlung mit AntagomiR-20a führte zu einer signifikant verminderten Okklusion sowie einer Reduktion der Wanddicke der pulmonalen Arteriolen im Vergleich zu den hypoxischen Kontrollen; gleichzeitig waren relatives Herzgewicht sowie der Quotient von rechts-/linksventrikulärem Volumen signifikant reduziert. In vitro führte die Transfektion mit AntagomiR-20a zu einer signifikanten Reduktion der Proliferation von glatten pulmonalen Gefäßmuskelzellen, vermutlich über eine direkte Aufregulation des Zellzyklusinhibitors p21.

Diskussion: Diese Daten bestätigen die pathogenetische Relevanz von miR-20a in der Regulation von BMPR2 in einem experimentellen Modell der pulmonalen Hypertonie in vivo. Weitere Studien müssen nun untersuchen, inwiefern sich microRNAs als Biomarker oder als neue therapeutische Faktoren in der pulmonalen Hypertonie klinisch etablieren können.