Identifikation eines miRNA-133 basierten und sternzellspezifischen Regulationsmechanismus der Kollagensynthese in der Leberzirrhose

Hintergrund: MicroRNAs stellen eine neue Klasse von Regulatoren der Genexpression dar. Ihre Beteiligung an fundamentalen biologischen Prozessen wie der Organfibrose wurde in den letzten Jahren gezeigt. Die miR-133a spielt eine Rolle in „remodelling”-Prozessen des Herzens und Skelettmuskels, aber die Funktion dieser miRNA in der Leberfibrose ist unklar.

Ziele: Ziel dieser Studie ist die Charakterisierung der Rolle der miR-133 in der Leberfibrose.

Methodik: Die miR-133a- Expression wurde mittels qPCR in Gesamtleber-Extrakten von unterschiedlichen murinen Fibrosemodellen sowie Lebern von Patienten mit Leberzirrhose untersucht. Die zellspezifische Regulation der miR-133a wurde in FACS-separierten Leberzellpopulationen analysiert. Zusätzlich wurden primäre murine und humane Sternzellen mit unterschiedlichen Zytokinen stimuliert um Regulatoren der miR-133a zu identifizieren. Darüber hinaus wurden GRX-Zellen mit synthetischer miR-133a transfiziert und der Effekt der miR-133a auf Gene der extracellulären Matrix dargestellt. Schließlich wurden Serum-Konzentrationen der miR-133a in Patienten mit Leberzirrhose bestimmt und diese mit klinischen Parametern sowie der Krankheitsprogression korreliert.

Resultate: Die Expression der miR-133a zeigte sich unverändert in Extrakten von fibrotischen murinen und humanen Gesamtlebern verglichen mit Kontrolllebern. Im Gegensatz zeigte sich eine spezifische und hochsignifikante Runter-Regulation der miR-133a in Sternzellen während der Leberfibrose. Eine Behandlung von primären murinen und humanen Sternzellen mit TGF-β führte zu einer signifikanten Runter-Regulation der miR-133a in diesen Zellen. Passend hierzu führte die Über-Expression der miR-133a in GRX-Zellen zu einer verminderten Expression unterschiedlicher Kollagene in diesen Zellen. Darüber hinaus zeigten sich signifikant erhöhte miR-133a Serum-Konzentrationen in Patienten mit chronischer Leberentzündung und erhöhte miR-133a Konzentrationen wiesen auf das Vorhandensein einer Leberzirrhose und einer Krankheitsprogressuion hin.

Zusammenfassung: Es wird eine neue antifibrotische Funktion der miR-133a in der Leberfibrose demonstriert. Diese miRNA stellt einen innovativen Ansatzpunkt für neuartige diagnostische und therapeutische Verfahren in der hepatischen Fibrose dar.