HCC-Initiation in kongenen Abcb4-defizienten Mäusen mit verschiedenen genetischen Hintergründen

Hintergrund: Die genetische Suszeptibilität der Entstehung hepatozellulärer Karzinome (HCC) ist bis heute ungeklärt. Naugler et al. (Science 2007) konnten zeigen, dass eine Kurzzeit-Behandlung von Mäusen mit Diethylnitrosamin (DEN) die frühen Ereignisse der Hepatokarzinogenese widerspiegelt. Abcb4-defiziente Mäuse entwickeln aufgrund des Fehlens des hepatokanalikulären Phospholipidtransporters eine biliäre Fibrose und stellen deshalb ein translationales Modell zur Untersuchung der HCC-Entstehung in der vorgeschädigten Leber dar. Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung der HCC-Entstehung in Abcb4-defizienten Mäusen mit verschiedenen genetischen Hintergründen.

Methodik: Abcb4-defiziente Mäuse auf dem fibroseresistenten FVB/NJ-Hintergrund wurden in den fibrosesuszeptiblen BALB/cJ-Hintergrund über 10 Generationen eingekreuzt, um kongene Linien zu erhalten. Zur Charakterisierung der HCC-Initiation wurden die Tiere im Alter von 7 und 16 Wochen für 48h mit DEN behandelt (100mg/kg KG, i.p.). Anschließend erfolgte die Phänotypisierung, bestimmt wurden Serumparameter, Expressionsprofile und Proliferations- sowie Apoptoseraten an Leberschnitten.

Ergebnisse: Zwischen Abcb4-defizienten und -suffizienten, behandelten und unbehandelten Tieren und zwischen den beiden genetisch divergenten Mausstämmen bestanden signifikante Unterschiede (alle p<0,05). Im Alter von 16 Wochen zeigten sich insbesondere eine differenzielle hepatische IL6-Expression (unbehandelter Wildtyp=1; BALB-Abcb4: 4,37±0,86; FVB-Abcb4: 14,60±2,96). Der gleiche Trend konnte für die Proliferationsraten nachgewiesen werden (BALB-Abcb4: 3,91±0,53; FVB-Abcb4: 7,45±0,62% proliferierende Zellen). Die höchste Apoptoserate wurde in BALB-Abcb4-Mäusen gemessen (19,16±2,41% apoptotische Zellen).

Schlussfolgerungen: Diese Studie zeigt, dass die HCC-Initiation nach DEN-Behandlung sowohl vom Schweregrad einer bereits existierenden Fibrose als auch vom genetischen Hintergrund abhängt. Da HCCs in FVB-Abcb4-Mäusen spontan auftreten, könnte die erhöhte Apoptoserate in BALB-Abcb4-Tieren auf einen spezifischen protektiven Mechanismus während der Hepatokarzinogenese hindeuten.