Z Gastroenterol 2012; 50 - K129
DOI: 10.1055/s-0032-1324064

NF-κB/RelA abhängige Interaktion zwischen azinären und duktalen Zellen hemmt die pankreatische Onkogenese durch Induktion von Seneszenz

M Lesina 1, S Wörmann 1, O Korneeva 1, M Riemann 2, P Neuhöfer 1, M Wimmer 1, S Diersch 1, A Henrich 1, H Einwächter 1, J Sperveslage 3, IE Demir 4, T Kehl 5, D Saur 1, B Sipos 3, F Weih 2, G Schneider 1, RM Schmid 1, H Algül 1
  • 1Klinikum rechts der Isar der TU München, II. Medizinische Klinik, München, Germany
  • 2Leibniz-Institute for Age Research, Immunology Group, Jena, Germany
  • 3Universitätsklinikum, Department of Pathology, Tübingen, Germany
  • 4Klinikum rechts der Isar der TU München, Department of Surgery, München, Germany
  • 5Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Genomveränderung und Karzinogenese, Heidelberg, Germany

Einleitung: Mutationen des Kras-Onkogens sind in 90% der Pankreaskarzinome nachweisbar. Wenngleich mutiertes Kras eine zentrale Rolle in der Initiation von pankreatischen intraepithelialen Neoplasien (PanIN) spielt, sind die Mechanismen der PanIN-Progression zum Karzinom bisher unklar. Obwohl die Aktivierung des klassischen NF-κB Signalweges im Pankreaskarzinom durch zahlreiche Studien belegt ist, bleibt die Bedeutung dieses Signalweges ungeklärt.

Methode: Die Grundlage für unsere Untersuchungen ist das KrasG12D Knock-in-Mausmodell. In diesem Modell gelang uns der Nachweis einer Aktivierung des klassischen NF-κB Signalweges nicht nur in PanIN-Läsionen, sondern auch in benachbarten Azini. Daher wurde unter Zuhilfenahme des Cre/loxP-Systems die transkriptionell relevante Komponente des NF-κB Signalweges RelA im Pankreas genetisch inaktiviert.

Ergebnisse: Pankreasspezifische Inaktivierung von RelA im KrasG12D -Mausmodell führt unerwartet zu einer Beschleunigung der PanIN-Progression und zur Akzeleration der Karzinomentstehung. In PanIN-Läsionen von RelA defizienten KrasG12D Mäusen ist die Induktion von onkogen-induzierter Seneszez (OIS) nicht nachweisbar. Dies ist auf die reduzierte RelA-abhängige Sekretion von löslichen Faktoren, die als „Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp“ (SASP) zusammengefasst sind, zurückzuführen. SASP reguliert OIS in PanIN-Läsionen parakrin via CXCR2. Analysen an humanen Karzinomproben zeigten auch, dass diese RelA-SASP-CXCR2 Achse auch bei Menschen besteht und eine für das Überleben prognostische Relevanz besitzt.

Schlussfolgerung: Zum ersten Mal wurde die transkriptionell relevante Komponente des NF-κB Signalweges RelA im Pankreaskarzinom genetisch untersucht. Pankreasspezifische Inaktivierung von RelA führt zur Progression des Pankreaskarzinoms. Unsere Daten demonstrieren, dass pankreatische azinäre Zellen die Progression von präneoplastischen Läsionen beeinflussen. RelA in azinären Zellen hemmt die PanIN-Progression durch die Regulation von SASP und die Induktion von OIS über den CXCR2 Rezeptor. Die RelA-abhängige Induktion von OIS ist von p53 abhängig. Dieser Mechanismus scheint bei Menschen ebenso relevant zu sein.