Mutationen im X-linked inhibitor of apoptosis protein in der Pathogenese frühkindlicher chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen

Einleitung: Die durch genomweite Assoziationsstudien beschriebenen Einzelnukleotidpolymorphismen erklären nur einen Teil des genetischen Risikos von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) und es wird vermutet, dass seltene genetische Varianten in signifikanter Weise zur Heritabilität von CED beitragen.

Ziele: Ziel dieser Studie war die Charakterisierung der genetischen Grundlage von CED in einem Patienten mit frühkindlichem, therapierefraktärem M. Crohn.

Methodik: Genetische Veränderungen wurden durch Exomsequenzierung charakterisiert.

Ergebnis: Untersucht wurde ein dreijähriger Junge mit seit dem ersten Lebensjahr bestehenden blutigen Diarrhöen, diskontinuierlicher, transmuraler Kolitis und stenosierendem Verlauf mit ausgeprägter Analstenose. Im bisherigen Krankheitsverlauf hatte sich kein Ansprechen auf eine immunsuppressive Therapie mit Steroiden, Azathioprin und anti-TNFa-Antikörpern gezeigt. Die Familienanamnese war negativ für CED. Wir führten eine Exomsequenzierung im betroffenen Kind und den Eltern durch. Dabei konnte eine hemizygote de novo Mutation im zweiten Exon des für das X-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) kodierenden Gens identifiziert werden. XIAP-Mutationen sind assoziiert mit primärer Immundefizienz und dem Epstein-Barr-Virus-vermittelten X-chromosomalen lymphoproliferativen Syndrom (XLP). Darüber hinaus ist XIAP ein wichtiger Regulator von Signalwegen mit zentraler Bedeutung in der Pathogenese von CED. So beeinflusst XIAP die NOD1- und NOD2-abhängige Erkennung von bakteriellen Zellwandbestandteilen, steuert über Aktivierung des Wnt-Signalweges die Differenzierung intestinal-epithelialer sekretorischer Zelllinien wie Paneth- und Becherzellen und inhibiert die Caspase-abhängige IL-1b-Sekretion. Die hier beschriebene Mutation in XIAP ist mit dem Verlust der für die Funktion von XIAP essentiellen BIR2-Domäne verbunden und führt somit vermutlich zu einem vollständigen Funktionsverlust des Proteins. Entsprechende funktionelle Untersuchungen werden zur Zeit durchgeführt.

Schlussfolgerung: Mutationen in XIAP sind nicht nur mit primärer Immundefizienz im Rahmen von XLP assoziiert sondern auch mit frühkindlichen CED.