Evaluierung der Kombination von Phosphodiesterase-Hemmung und Endothelinrezeptor-Antagonismus zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie in einem humanen ex-vivo Modell

Hintergrund: Bei der pulmonalen Hypertonie (PH) besteht eine ausgeprägte Vasokonstriktion im Lungenkreislauf, welche eine Rechtsherzbelastung sowie eine verringerte Gewebeoxygenation zur Folge hat. Phosphodiesterase-5 (PDE-5) Hemmer und Endothelin-1 (ET-1) Rezeptorantagonisten werden zur Therapie verwendet. Diese wirken über unterschiedliche Signalwege, so dass wir die Kombinationswirkung beider Substanzen in isolierten humanen Pulmonalgefäßen (ex-vivo) untersuchten.

Methoden: Segmente von Pulmonalarterien (PA) und -venen (PV) wurden Patienten mit einer Lobektomie entnommen. Die Gefäßspannung wurde isometrisch im Organbad gemessen. Vasokonstriktion mit Norepinephrin (NE) zur Analyse der Wirkung von Sildenafil (PDE-5 Hemmer), Vasokonstriktion mit ET-1 zur Messung der Wirkung von Bosentan (ET_A/ET_B-Rezeptor Antagonist) und anschließend der Kombination beider Medikamente.

Ergebnisse: Sildenafil verringerte signifikant die maximale NE-Konstriktion bei PA als auch PV und führte zur signifikanten Abnahme des Basaltonus bei den PA. Bosentan reduzierte signifikant die maximale Konstriktion durch ET-1 und führte zur signifikanten Abnahme des Basaltonus bei den PV. Bei den PA zeigte sich durch Bosentan eine nahezu komplette Reduktion der Vasokonstriktion durch ET-1 ohne Einfluss auf den Basaltonus. Die Kombination beider Substanzen führte zur stärkeren Abnahme der maximalen Konstriktion verglichen mit der einzelnen Gabe.

Zusammenfassung: Nur in höchster Dosierung führte Sildenafil zur effektiven Verminderung der NE-vermittelten Vasokonstriktion. Bosentan führte in höchster Dosierung zur kompletten Reduktion der ET-1 Konstriktion sowohl bei den PA als auch PV. Obwohl dies nur ein erster Schritt zur vollständigen Beschreibung des Dosis/Wirkungsverhaltens dieser Medikamente mit ihren unterschiedlichen Signalwegen ist, zeigen erste Ergebnisse ein deutliches Benefit durch die Kombination von Sildenafil und Bosentan mit möglicher Dosisreduktion.