Identifizierung von „Copy Number“ Variationen in Patienten mit linksventrikulären Ausflusstraktobstruktionen (LVOTO)

Einleitung: Ein Drittel der angeborenen Herzfehler wird durch Klappenfehlbildungen verursacht. Für viele dieser angeborenen Klappenfehler konnte bisher keine ursächliche Mutation gefunden werden. Mittels neuer genetischer Methoden war es möglich eine noch nicht beschrieben homozygote Mikrodeletion in der ADAMTS19 Metalloproteinase zu identifizieren.

Methodik: Eine Patientenkohorte (N= 462) am Sainte Justine Kinderkrankenhaus in Montreal, Quebec, Kanada wurde auf krankheitsassozierten Copy number Varianten (CNVs), die zu homozygoten Mikrodeletionen führen untersucht. Nach erfolgreicher Identifizierung und unabhängiger Validierung mittles PCR wurden weitere Kohorten und Datenbanken auf Mikrodeletionen untersucht. Die funktionelle Analyze erfolgte mittles Morpholino Gen-Knockdown in Xenopus tropicalis Oocyten.

Ergebnisse: In einer Familie mit rezessivem Erbmuster entdeckten wir in den beiden Schwererkrankten eine homozygote Mikrodeletion in ADAMTS 19, einem Familienmitglied der Metalloproteinasen mit Desintegrin und Thrombospondin Motiv. Der beobachtete Phänotyp ist eine Pulmonalstenose und eine schwere Aortenklappenstenose. Zusätzlich zu der bereits beschriebenen Familie war es uns möglich zwei weitere Patienten mit einem hypoplastischne Linksherzsyndrom und einer Duplikation am ADAMTS19 Locus zu identifizieren. Morpholinoinjektionen in Xenopus tropicalis Oocyten unterstützten eine Rolle während der Entwicklung des embryonalen Herzens.

Schlussfolgerungen: Eine detaillierte Analyze der von uns identifizierten genetischen Varianten in dieser Familie, sowie den beiden Patienten mit HLHS ermöglicht ein besseres Verständnis der zugrundeliegenden Erkrankungsmechanismen inklusive der Bedeutung der extrazellulären Matrix-Gene während der Herzklappenentwicklung.