Abstract
Background:
Moderate hypothermia has become an established therapy for asphyxiated neonates. Midazolam
is a frequently used sedative for this indication, although it has never been investigated
how therapeutic hypothermia and asphyxia influence midazolam metabolism in neonates.
Patients and Methods:
9 asphyxiated newborns were treated with whole body hypothermia of 32–34°C for 72
h and all of them received continuous midazolam infusion for sedation. Serum concentrations
of midazolam and its metabolites 1-hydroxy-midazolam and 4-hydroxy-midazolam were
measured during hypothermia and the rewarming period. Renal and hepatic parameters
were assessed to take into account the influence of asphyxia related renal or hepatic
impairment.
Results:
We found a high interindividual variability of serum midazolam concentrations in asphyxiated
neonates with therapeutic hypothermia; median midazolam concentration was 369.3 ng/ml
(minimum 36.6; maximum 3 218.6 ng/ml). The population pharmacokinetic model revealed
a midazolam clearance of 2.57 ml/kg/min, comparable to midazolam clearances observed
in normothermic critically ill neonates. However, midazolam clearance was significantly
decreased in patients with asphyxia related renal and hepatic impairment.
Conclusion:
It seems that isolated hypothermia does not significantly influence midazolam metabolism.
However, neonates with asphyxia related hepatic and renal impairment are at risk of
generating unexpectedly high serum midazolam concentrations. In addition pronounced
interindividual variability of midazolam metabolism may contribute to dangerously
high midazolam concentrations.
Zusammenfassung
Einleitung:
Die moderate Hypothermie ist in den letzten Jahren bei asphyktischen Neugeborenen
zu einer etablierten Therapie geworden. Zur Sedierung wird den Kindern dabei häufig
Midazolam verabreicht, obwohl es keine Daten darüber gibt, wie sich Hypothermie und
Asphyxie bei Neugeborenen auf die Metabolisierung von Midazolam auswirken.
Patienten und Methode:
9 asphyktische Neugeborene wurden über 72 Stunden mit einer therapeutischen Hypothermie
von 32–34°C und einer Midazolam-Dauerinfusion therapiert. Sowohl in der Hypothermie-
als auch in der Aufwärmphase erfolgten regelmäßige Messungen der Serumkonzentration
von Midazolam und seinen Metaboliten 1-Hydroxy-Midazolam und 4-Hydroxy-Midazolam.
Zur Erfassung Asphyxie-bedingter Leber- und Nierenschädigungen wurden zusätzlich Leber-
und Nierenparameter bestimmt.
Ergebnisse:
Die Midazolam-Serumkonzentrationen wiesen bei den gekühlten, asphyktischen Neugeborenen
eine große interindividuelle Streubreite auf; die mittlere Midazolam-Konzentration
betrug 369,3 ng/ml (Minimum 36,6; Maximum 3 218,6 ng/ml). Das Populationskinetische
Modell ergab, ähnlich wie bei normothermen kranken Neugeborenen, eine Clearance von
2,57 ml/kg/min. Bei den Neugeborenen mit Asphyxie-bedingter Leber- und Nierenschädigung
hingegen war die Clearance signifikant erniedrigt.
Schlussfolgerungen:
Die isolierte therapeutische Hypothermie scheint bei Neugeborenen zu keinen signifikanten
Veränderungen im Metabolismus von Midazolam zu führen. Bei Neugeborenen mit Asphyxie-bedingter
Leber- und Nierenschädigung hingegen können unerwartet hohe Midazolam-Konzentrationen
auftreten.
Key words
neonate - asphyxia - midazolam - therapeutic hypothermia - population pharmacokinetics
Schlüsselwörter
Neugeborene - Asphyxie - Midazolam - therapeutische Hypothermie - Populationskinetik
