Entwicklung von p53-Autoantikörpern – warum nur in einem Teil der Ovarialkarzinompatientinnen?

Einleitung: Autoantikörper gegen p53 (p53-AAK) treten bei 20 – 30% der Patientinnen mit serösem Ovarialkarzinom auf, obwohl > 90% dieser Tumore p53-Mutationen aufweisen. Ein besseres Verständnis der Ursachen dieser Diskrepanz ist notwendig, da eine Anwendung von p53-AAK als Verlaufsmarker möglicherweise von klinischer Bedeutung ist.

Methoden: Der präoperative p53-AAK Status wurde mittels ELISA (Steinbeis-Transferzentrum, Mannheim) bestimmt. Patientinnen von denen Gefriergewebe vorlag wurden in die Untersuchungen eingeschlossen. Die p53-Proteinexpression und das Vorliegen von Immunzellen (CD4+, CD8+, CD20+, CD163+ und FoxP3+) wurden durch immunhistochemische Analysen bestimmt. Nach RNA-Isolation und cDNA-Synthese erfolgte die p53-Transkriptquantifizierung und eine Amplifikation des kompletten open-reading-frame (ORF). Entstandene ORF-cDNA Produkte wurden in beiden Orientierungen sequenziert.

Ergebnisse: In der ausgewählten Gruppe von 49 Patientinnen zeigten 19 Frauen (39%) positive Serumspiegel von p53-AAK (> 120U/ml). Tumore von diesen Patientinnen zeigten eine signifikant höhere Mutationsrate (p < 0,005; Chi2-Test). Während alle p53-AAK-positiven Patientinnen auch Mutationen in p53 aufwiesen, zeigten nur 66,6% (20/30) der seronegativen Frauen p53-Mutationen. Die Tumore wiesen unabhängig vom AAK-Status ein ähnliches Mutationsspektrum, meistens Missense-Mutationen auf. In Bezug auf die Proteinexpression ergab sich zwischen seronegativen und -positiven Frauen ein signifikanter Unterschied nur bei dem Vergleich aller Patientinnen, einschließlich der Patientinnen mit wt-p53 (p < 0,005; Mann-Whitney Test). Tumore mit p53-Mutationen unterschieden sich jedoch nicht in der Überexpression von p53 bei einer Stratifizierung nach p53-AAK-Status.

Schlussfolgerung: p53-Mutationen und die assoziierte Proteinüberexpression sind eine Voraussetzung, jedoch nicht hinreichend für die Entwicklung von Autoantikörpern. Bisher konnten keine grundlegenden Unterschiede in p53-Aberrationen zwischen sero-positiven und -negativen Patientinnen mit p53-Mutationen identifiziert werden. Als p53-unabhängiger Faktor wird derzeit die intratumorale Immunzellpopulation charakterisiert.