Die kombinierte Behandlung des MEK-Inhibitors PD184352 sensibilisiert Rezeptor-negative Mammakarzinomzellen für Nilotinib und Rezeptor-positive Zellen für Tamoxifen

Fragestellung: Das Mammakarzinom ist in Deutschland mit einem Anteil von 32% aller Krebsneuerkrankungen die häufigste Tumorerkrankung bei Frauen. Die Therapie besteht in der Regel in einer an das Erkrankungsstadium angepassten Kombination aus Operation sowie Zytostatika-, Strahlen- und Hormontherapie, deren Einsatz vom Rezeptorstatus des Karzinoms abhängig ist. Nilotinib, ein spezifischer BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitor, beeinträchtigt die Teilungs- und Überlebensfähigkeit von Tumorzellen stark während Tamoxifen als Antagonist des Östrogenrezeptors wirkt. PD184352 hemmt als hochselektiver nicht-kompetitiver MEK-Inhibitor den proproliferativen MAPK-Signalweg.

Das Ziel dieser Arbeit war, das Potential der Kombination aus Nilotinib respektive Tamoxifen und PD184352 in Rezeptor-positiven und -negativen Mammakarzinom-Zelllinien zu analysieren.

Methodik: Die Rezeptor-negativen Mammakarzinom-Zelllinien MDA-MB231 und BT-20 und die Rezeptor-positiven Mammakarzinom-Zelllinien MCF-7 und T47D wurden sowohl mit Nilotinib, Tamoxifen und PD184352 allein als auch in Kombination behandelt. Proliferation unter normoxischen und hypoxischen Bedingungen, Apoptose und die Expression der Proteine des MAPK-Signalweges wurden mit Kristallviolettassay und Immunoblotting untersucht.

Ergebnisse: Die Kombination von Nilotinib und PD184352 führte zu einer verstärkten Hemmung der Proliferation der Rezeptor-negativen Zellen v.a. MDA-MB231, aber nicht der Rezeptor-positiven Linien während der inhibitorische Effekt von Tamoxifen in den Rezeptor-positiven Mammakarzinomzellen durch PD184352 erhöht wurde. PD184352 inhibiert das Tumorzellwachstum über die Reprimierung von ERK und c-Myc. Der Vergleich der Behandlung unter Normoxie und Hypoxie ergab keine signifikanten Unterschiede.

Schlussfolgerung: Die Untersuchung unterstreicht die Notwendigkeit einer individuellen Behandlung von Mammakarzinomen v.a. unterschiedlichen Rezeptorstatus'. Während die Kombination von Nilotinib und PD184352 eine Rolle in der Behandlung Rezeptor-negativer Karzinome spielen könnte, scheint in Rezeptor-positiven Tumoren die Kombination aus Tamoxifen und dem MEK-Inhibitor vielversprechend.