PKM2 foerdert die hypoxieabhängige Tumorangiogenese durch Regulation des HIF-1alpha/VEGF Signalwegs

Einführung:

Karzinomzellen zeichnen sich durch eine erhoehte Glykolyserate zur Unterstuetzung von Energiebereitstellung und anabolem Stoffwechsel aus. Eine verstaerkte Expression von Pyruvatkinase-Isoenzym M2 (PKM2), welches unter Energiegewinnung den Transfer einer Phosphatgruppe von Phosphoenolpyruvat (PEP) zu Pyruvat katalysiert, wurde als wachstumsfoerdernd im Zusammenhang der Tumorprogression beschrieben.

Wie in mehreren Studien bereits gezeigt wurde, sind humane pankreatische duktale Adenokarzinome (PDAC) stark hypoxisch und letzteres mit hoher Wahrscheinlichkeit entscheidend bei der Ausbildung von Metastasen im Pankreaskrebs, wobei die Effektorsignalwege noch unzureichend charakterisiert sind.

Zielsetzung: Die Zielsetzung dieser Studie sah die Aufklaerung eines moeglichen molekularen Mechanismus vor, welcher die Bedeutung von PKM2 fuer die Erhoehung der Tumorangiogenese und des Tumorwachstums bei hypoxischem Pankreaskrebs zu erklaeren vermag.

Ergebnisse: Fruehere Ergebnisse unserer Forschung zeigten einen Zusammenhang zwischen der Ablation von PKM2 und verringerter Tumorzellproliferation sowie verminderter tumorgesteuerter Vaskularisation auf.

Wir konnten nun experimentell zeigen, dass PKM2 in mehreren Pankreaskarzinomzelllinien hoch exprimiert wird und mit HIF-1a interagiert. RNAi vermittelte Depletion von PKM2 fuehrte zu verminderter Akkumulation sowie Transkriptionsaktivitaet von HIF-1a unter hypoxischen Bedingungen. Darueber hinaus zeigten Zellen nach Gen-Knock-down von pkm2 eine verringerte Sekretion von hypoxie-induziertem Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGF-A), einem Zielprotein von HIF-1a. Zusammengenommen legen unsere Ergebnisse nahe dass PKM2 mit dem HIF-1a/VEGF-A Signalweg interferiert und zur Bildung tumorstaemmiger Blutgefaesse in hypoxischem Pankreaskrebs beitraegt.

Conclusion: Zusaetzlich zur bekannten Schluesselrolle in der Glykolyse scheint PKM2 bei nicht-metabolischen Prozessen wie der Tumorangiogenese eine wichtige Rolle zu spielen. Die vorliegende Studie traegt zu unserem Verstaendnis der physiologischen Fuktionen von PKM2 bei der Tumorenstehung, insbesondere bei hypoxischen Tumoren, bei und legtPKM2 als wichtiges therapeutisches Ziel fuer Panreaskrebs nahe.