Diabetologie und Stoffwechsel 2016; 11 - P149
DOI: 10.1055/s-0036-1580896

Dyslipidämie und Veränderungen der Darmmorphologie und des Darmmikrobioms im Tiermodell des akzelerierten Typ 1 Diabetes

MC Simon 1, 2, 3, J Heindirk 1, 2, A Strom 1, 2, W Fingberg 1, 2, J Weiss 2, 4, F Bäckhed 3, 5, V Burkart 1, 2, M Roden 1, 2, 6
  • 1Institut für Klinische Diabetologie, Deutsches Diabetes Zentrum an der Heinrich Heine Universität, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung, Düsseldorf, Germany
  • 2Deutsches Zentrum für Diabetesforschung (DZD), München-Neuherberg, Germany
  • 3Wallenberg Laboratory and Sahlgrenska Center for Cardiovascular and Metabolic Research, Department of Molecular and Clinical Medicine, Institute of Medicine, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden
  • 4Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie, Deutsches Diabetes Zentrum an der Heinrich Heine Universität, Leibniz-Zentrum für Diabetes-Forschung, Düsseldorf, Germany
  • 5Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research, Section for Metabolic Receptology and Entero-endocrinology, Faculty of Health Sciences, University of Copenhagen, Copenhagen, Denmark
  • 6Klinik für Endokrinologie und Diabetologie, Medizinische Fakultät, Heinrich Heine Universität, Düsseldorf, Germany

Fragestellung: In der non obese diabetic (NOD) Maus, einem Tiermodell des Typ 1 Diabetes (T1D), bewirkt eine Toll-like receptor (TLR) 4 Defizienz eine beschleunigte Entwicklung des Insulinmangeldiabetes durch bislang unbekannte Mechanismen. Da der TLR4 als Rezeptor für freie Fettsäuren (FA) und bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) an der Kontrolle des Metabolismus sowie der Interaktion des Organismus mit seiner mikrobiellen Umgebung beteiligt ist, prüften wir die Hypothese, dass das Fehlen des TLR4 mit gastrointestinalen Abnormalitäten einhergeht, die zu einer Beschleunigung des Insulinmangeldiabetes beitragen können.

Methodik: In 80 – 90 Tage alten weiblichen TLR4-exprimierenden (TLR4+/+) und TLR4-defizienten (TLR4-/-) normoglykämischen NOD Mäusen wurden Lipidspiegel, Darmmorphologie und Darmmikrobiom analysiert.

Ergebnisse: TLR4-/--NOD Mäuse manifestieren Diabetes 56 Tage früher als TLR4+/+-NOD Mäuse (p < 0,001). TLR4-/--NOD Mäuse zeigten höhere Plasmaspiegel von Triglyzeriden (TG: 78 ± 4 mg/dl), FA (749 ± 44 µmol/l) und LPS (62 ± 8 pg/ml) als TLR4+/+-NOD Mäuse (TG: 66 ± 2 mg/dl; FA: 522 ± 48 µmol/l; LPS: 31 ± 8 pg/ml; alle p < 0,05). Morphometrische Analysen zeigten im Dünndarm von TLR4-/--NOD Mäusen eine dünnere Muskelschicht (43 ± 1 µm) als in TLR4+/+-NOD Mäusen (49 ± 2 µm, p < 0,01) was eine verringerte Darmmotilität in TLR4-/--NOD Mäusen vermuten lässt. Next generation sequencing ergab deutliche Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms zwischen TLR4+/+- und TLR4-/--NOD Mäusen. Im Vergleich zu TLR4+/+-NOD Mäusen hatten TLR4-/--NOD Mäuse einen höheren Anteil an Bacteroidetes im Cecum (TLR4-/--NOD: 31 ± 3%, TLR4+/+-NOD: 18 ± 2%; p < 0,05) sowie ein 2,2-fach geringeres Firmicutes/Bacteroidetes-Verhältnis im Colon und Cecum (p < 0,05).

Schlussfolgerungen: Eine Atrophie der Dünndarmmuskulatur und eine veränderte Zusammensetzung des Darmmikrobioms tragen zur beschleunigten Krankheitsentwicklung in diesem Modell des T1D bei.