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DOI: 10.1055/s-0036-1580896
Dyslipidämie und Veränderungen der Darmmorphologie und des Darmmikrobioms im Tiermodell des akzelerierten Typ 1 Diabetes
Fragestellung: In der non obese diabetic (NOD) Maus, einem Tiermodell des Typ 1 Diabetes (T1D), bewirkt eine Toll-like receptor (TLR) 4 Defizienz eine beschleunigte Entwicklung des Insulinmangeldiabetes durch bislang unbekannte Mechanismen. Da der TLR4 als Rezeptor für freie Fettsäuren (FA) und bakterielle Lipopolysaccharide (LPS) an der Kontrolle des Metabolismus sowie der Interaktion des Organismus mit seiner mikrobiellen Umgebung beteiligt ist, prüften wir die Hypothese, dass das Fehlen des TLR4 mit gastrointestinalen Abnormalitäten einhergeht, die zu einer Beschleunigung des Insulinmangeldiabetes beitragen können.
Methodik: In 80 – 90 Tage alten weiblichen TLR4-exprimierenden (TLR4+/+) und TLR4-defizienten (TLR4-/-) normoglykämischen NOD Mäusen wurden Lipidspiegel, Darmmorphologie und Darmmikrobiom analysiert.
Ergebnisse: TLR4-/--NOD Mäuse manifestieren Diabetes 56 Tage früher als TLR4+/+-NOD Mäuse (p < 0,001). TLR4-/--NOD Mäuse zeigten höhere Plasmaspiegel von Triglyzeriden (TG: 78 ± 4 mg/dl), FA (749 ± 44 µmol/l) und LPS (62 ± 8 pg/ml) als TLR4+/+-NOD Mäuse (TG: 66 ± 2 mg/dl; FA: 522 ± 48 µmol/l; LPS: 31 ± 8 pg/ml; alle p < 0,05). Morphometrische Analysen zeigten im Dünndarm von TLR4-/--NOD Mäusen eine dünnere Muskelschicht (43 ± 1 µm) als in TLR4+/+-NOD Mäusen (49 ± 2 µm, p < 0,01) was eine verringerte Darmmotilität in TLR4-/--NOD Mäusen vermuten lässt. Next generation sequencing ergab deutliche Unterschiede in der Zusammensetzung des Darmmikrobioms zwischen TLR4+/+- und TLR4-/--NOD Mäusen. Im Vergleich zu TLR4+/+-NOD Mäusen hatten TLR4-/--NOD Mäuse einen höheren Anteil an Bacteroidetes im Cecum (TLR4-/--NOD: 31 ± 3%, TLR4+/+-NOD: 18 ± 2%; p < 0,05) sowie ein 2,2-fach geringeres Firmicutes/Bacteroidetes-Verhältnis im Colon und Cecum (p < 0,05).
Schlussfolgerungen: Eine Atrophie der Dünndarmmuskulatur und eine veränderte Zusammensetzung des Darmmikrobioms tragen zur beschleunigten Krankheitsentwicklung in diesem Modell des T1D bei.