Mechanismus der Schmerzvermittlung durch säuresensible Ionenkanäle – Erkenntnisse aus der Behandlung der experimentellen Refluxösophagitis mit STW 5

Schmerz ist ein Kardinalsymptom der Refluxösophagitis (GERD) und wird primär dem Säurereflux zugeschrieben. Der Mechanismus der säureinduzierten Aktivierung ösophagealer afferenter Nervenbahnen ist jedoch kaum bekannt. Wir konnten in unserem Rattenmodel der GERD die erhöhte Expression säuresensibler Ionenkanäle (ASICs), insbesondere ASICS4, sowie von Subtypen des 5-Hydroxytryptaminrezeptors (HTR) in Homogenaten des entzündeten Ösophagusgewebes mittels Whole-Genome-Microarray und Western Blot (WB) nachweisen [1]. Die Ratten wurden mit dem pflanzlichen Kombinationspräparat STW 5 (0,5 und 2 ml/kg) oder dem Protonenpumpeninhibitor (PPI) Omeprazol (O) (30 mg/kg) behandelt. Die RNA wurde aus definierten Arealen der Speiseröhre von behandelten und nicht behandelten Tieren gewonnen. Beide Behandlungen zeigten eine entzündungshemmende Wirkung [2]. Diese ging einher mit einer Herunterregelung der Gen- und Proteinexpression von ASIC4 in der Mukosa. Wir postulierten daraufhin, dass diese Herunterregulierung für die schnelle Schmerzlinderung bei Respondern auf PPIs oder auf STW 5 verantwortlich sein könnte. Chen und Wong [3] wiesen darauf hin, dass ein Nachweis der Modulierung der ASICs noch nicht ausreichend sei, um die Aktivierungskaskade der Nervenbahnen nachzuvollziehen. Kenntnisse über die Mechanosensorik der ASICs fehlen. Als involvierte Proteine wurden Kollagene der Extrazellularmatrix (ECM), ECM-linker Proteine (Matrilin-2), intrazelluläre Linker-Proteine (z.B. Stomatin) und Zytoskelettproteine (Aktin, Tubulin) vorgeschlagen [3].

Die Transkriptmodulierungen einiger dieser Proteine wurden untersucht. Gewebe von Tieren mit induzierter GERD wiesen geringe, aber signifikante Erhöhungen der Genexpression von Stomatin (3.1f) und Tubulin 6 (2.6f) (p < 0,0001) auf. Andere Tubuline oder Matrilin-2 waren nicht reguliert. In Geweben der mit STW 5 (2 ml/kg) oder O behandelten Tiere waren Stomatin (-4.8f; -2.6f) sowie Tubulin 6 (-2.8f; -2.1f) herunterreguliert (p < 0,0001). Die Größenordnung der Regulierung entsprach der von ASIC4. Bei bisher fehlenden Funktionsdaten zu den Kanälen unterstützen die gewonnenen Daten unsere Hypothese, dass eine zentrale Schmerzantwort im peripheren Gewebe über ASICs ausgelöst werden kann und diese durch STW 5 oder O positiv beeinflusst wird.

Danksagung: Diese Studie wurde von der Steigerwald Arzneimittelwerk GmbH unterstützt. Frau Shcherbakova wurde vom DAAD unterstützt.

[1] Shcherbakova A et al. Z Phytother 2015; 36 (Suppl. 1): S20

[2] Abdel-Aziz H et al. Mol Med 2015 Nov 24. doi: 10.2119/molmed.2015.00098. [Epub ahead of print]

[3] Chen CC, Wong CW. J Cell Mol Med 2013; 17: 337 – 349