Analyse von Keimbahnmutationen im NFE2L2- und KEAP1-Gen bei Frauen mit hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen

Zielsetzung: Der Transkriptionsfaktor Nrf2 und sein Inhibitor Keap1 spielen eine Schlüsselrolle bei der Regulation antioxidativer Mechanismen. Hinweise auf ihre pathogenetische Bedeutung insbesondere bei der early-onset Präeklampsie egaben sich durch Veränderungen der Nrf2-Akkumulation in der Placenta und serologischer Nrf2-assoziierter Biomarker sowie den Nachweis einer intrauterinen Wachstumsrestriktion in Nrf2-defizienten Mäusen.

Ziel der Untersuchung: Identifikation pathogener Keimbahnmutationen im NFE2L2- und KEAP1-Gen bei Frauen mit hypertensiven Schwangerschaftserkrankungen (HES).

Materialien: Für diese Studie wurden 121 Frauen mit hoher genetischer Belastung untersucht. Einschlusskriterien waren: Die Erkrankung an einem HELLP-Syndrom oder einer (Pfropf-) Präeklampsie und entweder a. eine positive Familienanamnese auf HES bei erstgradigen Verwandten, b. ein wiederholtes Auftreten der HES in Folgeschwangerschaften oder c. der Erkrankungsbeginn vor der 35. Schwangerschaftswoche.

Methoden: Die kodierenden Bereiche der Gene des Nrf2-Keap1-Pathways (NFE2L2 und KEAP1) wurden nach Sanger sequenziert und mit denen von 150 gesunden Schwangeren verglichen.

Ergebnisse: Bei 6 Frauen zeigten sich Mutationen mit Auswirkung auf die Proteinsequenz.

P169, Tab. 1: Mutationen mit Auswirkung auf die Proteinsequenz

Gen	rs-Nummer	Veränderung auf Proteinlevel	Lage im Protein	Anzahl heterozygote Indexpatientinnen	Diagnosen heterozygote Indexpatientinnen	heterozygote Indexpatientinnen mit IUGR/SGA	Vorkommen Kontrollgruppe	Allelfrequenz in Europa laut Alamut-Software	biomathematische Einstufung mittels Alamut-Software
NFE2L2	rs34154613	Val268Met	Neh7-Domäne	1	Schwere early-onset Präeklampsie, keine HES in Folgeschwangerschaft	0	n.b.	0,37%	nicht pathogen
KEAP1	/	Ala27Ser	N-terminale Region	1	early-onset HELLP-Syndrom mit SIH, keine HES in Folgeschwangerschaft	1	n.b.	n.b.	nicht pathogen
KEAP1	rs149721624	Val369Ala	β-Propeller	1	early-onset HELLP-Syndrom mit SIH, 2 Aborte	0	n.b.	0,29%	pathogen
KEAP1	rs559787043	Gln620del	C-terminale Region	3	1: schwere early-onset Präeklampsie, 2 Aborte, schwere late-onset Präeklampsie; 2: schwere early-onset Pfropf-Präeklampsie; 3: early-onset HELLP-Syndrom mit Präeklampsie, keine HES in Folgeschwangerschaft	3	2	0,36%	unklar

Zusammenfassung: Erstmalig wurde bei Frauen mit HES eine genetische Untersuchung des Nrf2-Keap1-Pathways durchgeführt. Es konnte keine pathogene NFE2L2-Mutation identifiziert werden. Im KEAP1-Gen liegen zwei verschiedene Mutationen bei insgesamt vier Frauen vor, die noch nicht abschließend bewertet werden können. Weitere Untersuchungen an größeren Kollektiven und funktionelle Analysen sind zur Klärung erforderlich.