Die Rolle der Mannosidase MAN1A1 für die Progression und Metastasierung von Mammakarzinomen

Die Protein-Glykosylierung – d.h. der Prozess bei dem Kohlenhydrate enzymatisch an Proteine gebunden werden – hat starken Einfluss auf die Stabilität, Aktivität und die Bindungseigenschaften der Proteine. Besonders Tumorzellen zeichnen sich häufig durch eine Veränderung der Glykanstrukturen aus. Anhand von Microarray-Daten konnten wir kürzlich an zwei verschiedenen Kollektiven eine prognostische Rolle diverser Glykosylierungsenzyme beim Mammakarzinom zeigen (Milde-Langosch et al.2014). Von besonderem Interesse schien hier die α-Mannosidase MAN1A1, ein katabolisches Enzym, das bei der Prozessierung von N-Glykanen eine entscheidende Rolle spielt. Der Verlust von MAN1A1 führt zur vermehrten Bildung von sogenannten „High Mannose-Glykanen“, deren erhöhte Expression in MaCa-Zelllinien sowie in Tumormaterial und Serum von Mammakarzinom-Patientinnen beschrieben wurde (de Leoz et al.2011 and Liu et al.2013).

Im Rahmen des aktuellen Projektes konnten wir die positive Korrelation der MAN1A-Expression mit dem rezidivfreien und Gesamt-Überleben der Patientinnen auf Proteinebene (Western Blot) an einem Kollektiv von ca. 100 Mammakarzinomen validieren. Im diesem Zusammenhang korrelieren niedrige MAN1A1-Werte signifikant mit positivem Nodalstatus und höherem Tumor-Grading. Unsere vorläufigen Daten deuten weiterhin auf einen Einfluss von α-Mannosidasen auf die adhäsiven Eigenschaften von Mammakarzinomzellen hin. Den Verlust von MAN1A1 nachahmend, haben wir die Karzinomzelllinie MDA-MB 231 mit dem Mannosidase-Hemmer Kifunensin behandelt und hierbei eine erhöhte Anhaftung der Tumorzellen an Endothelzellen messen können.

Zusammenfassend könnten wir zeigen, dass der Verlust von MAN1A1 mit einem aggressiveren Phänotyp einhergeht und mit einer schlechteren Prognose bei Mammakarzinom-Patientinnen signifikant korreliert. Ein möglicher Mechanismus hierfür ist der Einfluss von MAN1A1 auf die Adhäsion zwischen Tumorzellen und Endothelium, die eine entscheidende Rolle während des Metastasierungsvorganges beim Mammakarzinom spielt.