Xenobiotika-abhängige Regulation der Dejodase 1 in Hepatozyten

Xenobiotika können mit dem Schilddrüsenhormonsystem interferieren, sodass in der Folge der Energieumsatz gesenkt wird. So führte die wechselseitige Induktion der nukleären Rezeptoren Arylhydrocarbon-Rezeptor (AhR) und Constitutiver Androstan Rezeptor (CAR) zu einer Induktion von UDP-Glucuronosyltransferasen (UGTs) und resultierte in einer erhöhten Glucuronidierung und damit Inaktivierung von Schilddrüsenhormonen in Rattenhepatozyten. Weitere wichtige Enzyme des Schilddrüsenhormonstoffwechsels sind Dejodasen. Es sollte untersucht werden, ob auch die Dejodase 1, die unter anderem T4 zum inaktiven rT3 umwandelt, Xenobiotika-abhängig und CAR- oder AhR-vermittelt reguliert wird.

Die Aktivität des Ratten-Dejodase 1-Promotors wurde durch AhR-Liganden in primären Rattenhepatozyten gesteigert. Eine potentielle AhR-Bindestelle im Promotorbereich des Ratten-Dejodase 1-Gens konnte in silico identifiziert werden. Benzo[a]pyren (BaP) induzierte AhR-abhängig die Dejodase 1-mRNA-Expression, erhöhte aber nicht die hepatische Dejodase 1-Enzymaktivität. CAR-Aktivatoren steigerten die mRNA-Expression der Dejodase 1 nicht, verstärkten jedoch den induzierenden Effekt des AhR-Agonisten BaP. Dies ist auf die CAR-abhängige Induktion des AhR zurückzuführen. Obwohl die mRNA-Expression nicht durch den CAR-Aktivator Phenobarbital (PB) reguliert wurde, erhöhte PB die Dejodase 1-Enzymaktivität. Neben den UGTs wurden auch Sulfotransferasen Xenobiotika-abhängig induziert. Die Expression der Sulfotransferase 1b1, die in Ratten T4 sulfatiert, wurde durch PB, BaP und die Kombination aus beiden Substanzen signifikant gesteigert. Dies begünstigt die Dejodierung des inneren Rings von T4 durch die Dejodase 1 und damit die Umwandlung von T4 zu rT3.

Xenobiotika könnten demnach auch über eine CAR- oder AhR-vermittelte Induktion der Expression und Aktivität der Dejodase 1 die Dejodierung von T4(-Sulfat) am inneren Ring erhöhen und durch die beschleunigte Inaktivierung von T4 zu rT3 in den Metabolismus der Schilddrüsenhormone und somit in die Steuerung des Energiestoffwechsels eingreifen.