P53-Mutationsanalysen beim Ovarialkarzinom

Fragestellung:

Der Tumorsuppressor p53 ist ein bedeutender Mediator der zellulären Wachstumskontrolle und wird daher auch als „Wächter des Genoms“ bezeichnet. Die Zellzyklus-Arretierung und der programmierte Zelltod verhindern bei genomischen Schäden eine mögliche Transformation der Zelle. In der Vergangenheit haben viele Forschungsgruppen den TP53-Mutationsstatus in Relation zu klinisch-pathologischen Merkmalen bzw. dem Überleben analysiert, wobei hinsichtlich der prognostischen Wertigkeit kontroverse Ergebnisse erzielt wurden. Dementsprechend untersuchten wir den TP53-Mutationsstatus in einer definierten Patientenkohorte.

Methode:

Das Patientenkollektiv bestand aus 247 Ovarialkarzinompatientinnen, die zwischen 1989 und 2014 an unserer Klinik diagnostiziert wurden. Wir extrahierten DNA aus den Karzinomen und führten TP53-Mutationsuntersuchungen mittels Next generation sequencing und dem TruSight Cancer Sequenzier Panel durch. Die erhaltenen Ergebnisse wurden mit klinischen Daten wie Alter bei Diagnosestellung, Tumorstadium, Resttumorstatus, Progressionsfreiem- und Gesamt-Überleben korreliert. Für die statistischen Auswertungen wurden Chi-Quadrat Tests, Kaplan-Meier- und Cox-Regressionsanalysen verwendet.

Ergebnisse:

Wir detektierten bei 134 Patientinnen (54%) TP53-Mutationen, sowie bei 32 Patientinnen (13%) unklassifizierte TP53-Varianten in den Ovarialkarzinomgeweben. Auch beobachteten wir eine Assoziation zwischen einem höheren Tumorstadium bzw. höhergradigen Tumoren und dem TP53-Mutationsstatus (p = 0,033 bzw. p < 0,001). Es konnte gezeigt werden, dass Patientinnen mit TP53-Mutationen eine schlechtere Prognose haben. So hatten Patientinnen mit TP53 Mutationen ein kürzeres medianes Progressionfreies-Überleben (PFS) im Vergleich zu Patientinnen ohne Mutationen (2,0 vs. 10,9 Jahre; p = 0,001), als auch medianes Gesamtüberleben (OS; 3,4 vs. 10,6 Jahre; p < 0,001), was auch in der multivariaten Cox-Regressionsanalyse bestätigt wurde.

Schlussfolgerung:

Wir identifizierten im Rahmen dieser Studie TP53-Mutationen als unabhängigen, ungünstigen Faktor für PFS als auch OS. Diese Ergebnisse müssen allerdings an weiteren unabhängigen Patientinnenkohorten validiert werden.