Stoffwechselvorgänge beim Anstieg der Ketonkörper im Plasma unter Dapagliflozin

Hintergrund:

SGLT-2-Inhibitoren zur Behandlung von T2DM verringern die Glukotoxizität, erhöhen die Insulinsensitivität und verbessern die Betazellfunktion, können jedoch selten und über bisher unbekannte Mechanismen zu einer Ketoazidose führen. Mit der Studie sollten mögliche Mechanismen einer verstärkten Produktion von Ketonkörpern untersucht werden.

Methodik:

Nach Randomisierung erhielten 10 T2DM-Patienten 2 Wochen lang 10 mg/d DAPA und 8 ein Placebo. Mit einem euglykämischen Clamp (mit ³H-Glukose) vor und 14 Tage nach Behandlungsbeginn, einer indirekten Kalorimetrie und einer Biopsie des M. vastus lateralis vor Beginn des Insulin-Clamps wurde der Glukosestoffwechsel charakterisiert.

Ergebnisse:

Bei ähnlichen Ausgangsmerkmalen in der Placebo- und der DAPA-Gruppe erhöhte Dapagliflozin im Clamp-Test im Vergleich zu Placebo die gesamte insulinstimulierte Glukoseverwertung (TGD) um 36% (p< 0,01). Die Glukoseoxidation (OX) im Clamp-Test nahm unter Dapagliflozin signifikant ab (p< 0,001), während die insulinstimulierte nichtoxidative Glukoseverwertung stark anstieg (p< 0,001 gegenüber Ausgangswert, p< 0,01 gegenüber Placebo). FFA-Nüchternplasmaspiegel blieben unter Dapagliflozin unverändert, die basale Lipidoxidation stieg jedoch an (p < 0,05 vs. Baseline und vs. Placebo). Der Plasmaglukagon/-Insulin-Quotient nüchtern verdoppelte sich etwa (p< 0,01 gegenüber Baseline und Placebo). Die Plasmakonzentration der Ketone (nüchtern) stieg in der Dapagliflozin-Gruppe von 0,05 ± 0,01 auf 0,2 ± 0,01 mmol/l (p< 0,01)

Schlussfolgerung:

Dapagliflozin verbessert die Insulinsensitivität, führt jedoch zu einer Verschiebung der Substratoxidation von Glukose zu Lipiden sowie einem Anstieg des Glukagon-Insulin-Quotienten. Diese Veränderung der Substratverwertung und der Hormone sind mögliche Ursachen für die erhöhte Bildung von Ketonkörpern unter Dapagliflozin. In der Klinik könnte diese Besonderheit vor allem bei insulinopenischen T2DM-Patienten, nach schwerer körperlicher Anstrengung, exzessivem Alkoholkonsum oder erhöhtem Stress, z.B. bei Operationen, zu einer Ketose führen.