Identifizierung einer definierten Immunzellsignatur beim Ischämie-Reperfusionschaden von Lebertransplantationspatienten

Hintergrund:

Die Lebertransplantation (LTx) stellt die einzige etablierte kurative Therapiemodalität bei akutem Leberversagen und bei verschiedenen chronischen Lebererkrankungen im End-stadium dar. Die Abstoßung eines Organes ist ein T-zellvermitteltes Ereignis, was für die klinische Anwendung bedeutet, dass die Unterdrückung der T-zellbasierten Immunantwort ein verbessertes Überleben des Transplantates und somit des Patienten bewirkt. Nichtsdestotrotz hat sich in der Vergangenheit gezeigt, dass die Immunsuppression alleine nicht ausreicht ein optimales Transplantatüberleben zu garantieren, was unter anderem darauf schließen lässt, dass auch die angeborene Immunantwort früh nach der Transplantation eine wichtige Rolle spielt. So wird zum Beispiel der Ischämie-Reperfusionsschaden (IRS), dem eine Reihe früher angeborener Effektorreaktionen zugrunde liegen, mehr und mehr für späteres Transplantatversagen verantwortlich gemacht.

Diese Tatsache ist von höchster klinischer Relevanz, da der aktuell dramatische Rückgang an Spenderorganen dazu geführt hat, dass mehr und mehr „marginale Organe“ verwendet werden, welche ein höheres Risiko bergen einen schweren Ischämie-Reperfusionsschaden (und damit eine schlechtere Transplantatfunktion) zu entwickeln. Es ist also von entscheidender Bedeutung für den Erfolg von Transplantationen, dass IRS auslösende Faktoren genau identifiziert werden, um eine Therapie des IRS zu entwickeln.

In unserer Arbeitsgruppe konnten in tierexperimentellen Arbeiten Zellen des angeborenen Immunsystems und als destruktive (©™ T Zellen) und protektive Effektoren (NK-22 Zellen) identifiziert werden.

Wichtige Fragestellungen für uns sind: Spielen die im Tiermodell identifizierten Zellen eine Rolle in Biopsien von Lebertransplantationspatienten? Und wenn ja, welchen Zusammenhang gibt es zwischen Effektorzellen und Grunderkrankungen des Spenderorgans?

Methoden:

Im Rahmen dieser Arbeit möchten wir wichtige Erkenntnisse aus dem Tiermodell in einer klinischen Studie evaluieren. Im Detail sollen von uns identifizierte Effektorzellen des angeborenen Immunsystems in prä- versus post Ischämie-Reperfusionsbiopsien von Lebertransplantationspatienten nachgewiesen werden. Es wurden von allen 46 Patienten zwei perioperative Biopsien des Transplantats entnommen. Die erste Biopsie wurde vor der Reperfusion am Ende der Kaltpräparation entnommen, während die zweite Biopsie nach der Reperfusion kurz vor dem abdominellen Bauchverschluss am Ende der Operation gewonnen wurde. Die Biopsien werden jeweils histologisch (zur Einschätzung des IRS), immunhistologisch (zur Quantifizierung beteiligter Effektorzellen) und molekulargenetisch (auf die Expression von Effektormolekülen, z.B. IL-17) untersucht.

Ergebnisse:

Diese Befundung ergibt, dass in 37% der Leberbiopsien kein IRS detektierbar ist, während 63% des Patientenkollektivs einen IRS aufweisen. Es hat sich herausgestellt, dass Patienten mit marginalem Organ bei zusätzlicher Entwicklung eines IRS ein deutlich schlechteres Überleben haben als Patienten, die mit einem marginalen Organ keinen IRS entwickeln. Bei genauerer Betrachtung der Marginalitätskriterien der betroffenen Patienten stellt sich heraus, dass besonders ein erhöhter BMI zu einem signifikant schlechterem Verlauf nach IRS Bildung führt. In ersten molekularen Untersuchungen zeichnet sich eine Korrelation der IRS Prävalenz mit dem Auftreten erhöhter Effektorzellzahlen (destruktive ©™ T Zellen) ab.

Schlussfolgerung:

Die ersten Ergebnisse unserer Studie zeigen, dass die Transplantation eines marginalen Organs zu einer erhöhten IRS Prävalenz führt. Zudem wurde bei einigen Patienten ein früher IRS mit der Infiltration von destruktiven Effektorzellen (©™ T Zellen) assoziiert. Die weitere Identifizierung und Charakterisierung dieser frühen Effektorzellpopulation bildet die Basis für die Entwicklung einer frühen zielgerichteten Interventionstherapie.