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DOI: 10.1055/s-0037-1604917
ATM-Defizienz führt zu genomischer Instabilität im duktalen Pankreaskarzinom und sensibilisiert für neue Therapieoptionen
Autoren
Publikationsverlauf
Publikationsdatum:
02. August 2017 (online)
Einleitung:
Das duktale Pankreasadenokarzinom (PDAC) ist eine der führenden Krebs-assoziierten Todesursachen. Kennzeichen sind ein aggressives Wachstum, die späte Diagnose und Resistenz gegenüber konventionellen Chemotherapien. Die aktuellen Leitlinien- gerechten Standardtherapien konnten die palliative Therapie deutlich verbessern, sind jedoch häufig nebenwirkungsreich und mit nur moderatem Einfluss auf das Gesamtüberleben. Neue personalisierte Ansätze in der Therapie über molekular definierte Subgruppen sind daher gefordert. ATM (Ataxia teleangiektasia mutiert) ist eine Serin-/Threoninkinase mit wichtiger Funktion in der Reparatur von DNA Doppelstrangbrüchen. Eine ATM Mutation findet sich in 8% der humanen PDACs. In eigenen Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass der Verlust von ATM zu EMT in Progenitorläsionen führt, was letztlich in einem aggressiveren und dedifferenzierten PDAC mit entsprechend schlechter Prognose mündet.
Ziele:
Ziel der vorliegenden Arbeit war die Rolle von ATM in Hinblick auf DNA Reparatur im PDAC zu untersuchen und die sich daraus etwaig ableitenden Konsequenzen für die Entwicklung zielgerichteter Therapiestrategien zu nutzen.
Methodik:
Strukturierte Charakterisierung des AKC Mausmodells in Hinblick auf genomische Stabilität, in welchem neben der klassischen KC-Konstellation (KrasG12D//p48 Cre) zusätzlich Atm Pankreasspezifisch deletiert ist. Es erfolgte eine in vitro und in vivo Charakterisierung mit histologischen Standardmethoden, Array CGH und SKY Analysen.
Ergebnis:
Der Verlust von ATM geht einher mit Chromothripsis, einem Schlüsselereignis in der PDAC Karzinogenese. Die Tumoren sind genomisch instabil, zeigen mitotische Defekte, genomische Rearrangements und deregulierte Checkpoints der DNA Integrität. Das AKC Mausmodell spiegelt damit genomisch instabile PDACs wider. Die Testung verschiedener Therapieregime zeigte einen hoch signifikanten Effekt auf das Tumorwachstum durch PARP- und ATR Inhibition. Außerdem zeigen AKC Tumoren eine erhöhte Strahlensensibilität.
Schlussfolgerung:
In der vorliegenden Studie konnte ein neues Modell zur Beurteilung von Chromothripsis im PDAC etabliert werden. Daraus konnten neue Erkenntnisse in der Therapie einer Subgruppe von PDACs mittels PARP und ATR Inhibition gewonnen werden.