Z Gastroenterol 2017; 55(08): e57-e299
DOI: 10.1055/s-0037-1604919
Kurzvorträge
Pankreas
Mechanismen der Pankreaskarzinomentstehung: Donnerstag, 14 September 2017, 08:00 – 09:20, Coventry/Forschungsforum 4
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Ring1b-vermittelte epigenetische Modifikationen induzieren ein Progenitor-ähnliches Transkriptionsprofil in der Pankreaskarzinogenese

Autoren

  • S Benitz

    1   Ludwig-Maximilians-Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
    2   Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar, Chirurgie, München, Deutschland

  • S Czemmel

    3   Eberhard Karls Universität Tübingen, Quantitative Biology Center, Tübingen, Deutschland

  • S Deubler

    2   Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar, Chirurgie, München, Deutschland

  • B Wingerath

    4   Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Institut für Pathologie, Düsseldorf, Deutschland

  • T Unruh

    4   Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Institut für Pathologie, Düsseldorf, Deutschland

  • K Steiger

    5   Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar, Institut für Pathologie, München, Deutschland

  • B Kong

    2   Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar, Chirurgie, München, Deutschland

  • S Raulefs

    2   Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar, Chirurgie, München, Deutschland

  • S Nahnsen

    3   Eberhard Karls Universität Tübingen, Quantitative Biology Center, Tübingen, Deutschland

  • GO Ceyhan

    2   Technische Universität München, Klinikum rechts der Isar, Chirurgie, München, Deutschland

  • I Esposito

    4   Heinrich-Heine Universität Düsseldorf, Institut für Pathologie, Düsseldorf, Deutschland

  • J Mayerle

    1   Ludwig-Maximilians-Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland

  • CW Michalski

    6   Universität Heidelberg, Chirurgie, Heidelberg, Deutschland

  • J Kleeff

    7   Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, Chirurgie, Halle, Deutschland

  • I Regel

    1   Ludwig-Maximilians-Universität München, Medizinische Klinik und Poliklinik II, München, Deutschland
Weitere Informationen

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
02. August 2017 (online)

Auch verfügbar auf
 

Einleitung:

Die Pankreatitis-gesteuerte azinär-duktale Metaplasie (ADM) tritt in Abwesenheit von genetischen Mutationen auf. Daher besteht die Möglichkeit, dass die zelluläre Plastizität der Azinuszellen sowie Veränderungen im Transkriptom durch epigenetische Modifikationen hervorgerufen werden. Im adulten Gewebe muss neben der Expression von onkogenem Kras ein Progenitor-ähnlicher ADM Status vorliegen, damit die Pankreaskarzinogenese initiiert wird. Wir konnten bereits zeigen, dass die Expression des epigenetischen Regulators Ring1b in ADM- und Pankreaskrebszellen reaktiviert ist und zu einer epigenetisch-vermittelten Abschaltung von azinären Differenzierungsgenen beiträgt.

Ziele:

Wir nehmen an, dass Ring1b während der ADM-Bildung ein Progenitor-ähnliches epigenetisches Profil durch Abschaltung azinärer Differenzierungsgene induziert. Dies resultiert in einer erhöhten Suszeptibilität gegenüber einer onkogenen Kras-gesteuerten Zelltransformation.

Methodik:

Veränderungen in der Genexpression sowie Ring1b-Zielgene wurden durch mRNA Microarrayanalysen und Chromatin-IP-Sequenzierungen (ChIP-Seq) eines in vitro Karzinogenesemodells identifiziert. Die Bedeutung von Ring1b-vermittelten epigenetischen Modifikationen wurde mithilfe eines konditionellen Ring1b-Knockout-Mausmodells analysiert.

Ergebnis:

Genexpressions- und ChIP-Sequenzierungsdaten suggerieren, dass sowohl ADM- als auch Tumorzellen ein Progenitor-ähnliches Profil annehmen. In beiden korrelieren aktiv exprimierte Gene mit den GO-Termen „embryonale Signalwege“ und „Chromatinmodifikationen“, während reprimierte Gene mit katabolischen und metabolischen Prozessen assoziiert sind. Expressionsanalysen bestätigen, dass die Etablierung eines Vorläufer-ähnlichen Transkriptionsprofils in Ring1b-Knockout-Mäusen erheblich eingeschränkt ist, während Differenzierungsgene konstant exprimiert werden. So entwickeln Ring1b-Knockout-Mäuse bei induzierter akuter Pankreatitis kaum ADM-Strukturen und die Ausbildung von Tumorvorläuferläsionen ist in Ring1b-depletierten KrasG12D-Mäusen stark vermindert.

Schlussfolgerung:

Ring1b-vermittelte epigenetische Modifikationen induzieren eine Dedifferenzierung der azinären Zellen, was eine wichtige Grundvoraussetzung für die azinär-duktale Metaplasie und die Pankreaskarzinogenese darstellt.