Z Geburtshilfe Neonatol 2017; 221(S 01): E1-E113
DOI: 10.1055/s-0037-1607698
Vorträge
Mütterliche Erkrankungen II
Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York

Eine intrauterine, fetale Herunterregulation des Insulinrezeptors ist im Rattenmodell mit einem letalen Hydrops fetalis assoziiert, der durch eine mütterliche Hyperglykämie gelindert werden kann

M Golic
1   Charité – Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, Klinik für Geburtsmedizin, Berlin, Germany
2   Experimental and Clinical Research Center, a cooperation between the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association and the Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
3   Berlin Institute of Health (BIH), Berlin, Germany
,
A Wehner
2   Experimental and Clinical Research Center, a cooperation between the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association and the Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
3   Berlin Institute of Health (BIH), Berlin, Germany
4   Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Berlin, Germany
,
C Fischer
2   Experimental and Clinical Research Center, a cooperation between the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association and the Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
3   Berlin Institute of Health (BIH), Berlin, Germany
5   Goethe-University Hospital Frankfurt, Klinische Pharmakologie, Frankfurt, Germany
,
N Alenina
3   Berlin Institute of Health (BIH), Berlin, Germany
4   Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Berlin, Germany
6   DZHK (German Centre for Cardiovascular Research; Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung), Partner Site Berlin, Berlin, Germany
,
N Haase
2   Experimental and Clinical Research Center, a cooperation between the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association and the Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
4   Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Berlin, Germany
6   DZHK (German Centre for Cardiovascular Research; Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung), Partner Site Berlin, Berlin, Germany
,
F Herse
2   Experimental and Clinical Research Center, a cooperation between the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association and the Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
3   Berlin Institute of Health (BIH), Berlin, Germany
4   Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Berlin, Germany
,
W Henrich
1   Charité – Universitätsmedizin Berlin, corporate member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, Klinik für Geburtsmedizin, Berlin, Germany
,
DN Müller
2   Experimental and Clinical Research Center, a cooperation between the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association and the Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
3   Berlin Institute of Health (BIH), Berlin, Germany
4   Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Berlin, Germany
,
M Bader
3   Berlin Institute of Health (BIH), Berlin, Germany
4   Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association, Berlin, Germany
6   DZHK (German Centre for Cardiovascular Research; Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung), Partner Site Berlin, Berlin, Germany
,
R Dechend
2   Experimental and Clinical Research Center, a cooperation between the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association and the Charité – Universitätsmedizin Berlin, Berlin, Germany
3   Berlin Institute of Health (BIH), Berlin, Germany
7   HELIOS Klinikum Berlin, Klinik für Kardiologie und Nephrologie, Berlin, Germany
› Author Affiliations
Further Information

Publication History

Publication Date:
27 October 2017 (online)

Also available at
 

Fragestellung:

Eine Herunterregulation des Insulinrezeptors (IR) führt im Erwachsenenalter zu Insulinresistenz und Diabetes und ist mit erhöhter Morbidität und Mortalität verbunden.

Unser Ziel war es, den Effekt der Herunterregulation des IR auf die fetale Entwicklung zu untersuchen.

Methodik:

Die Experimente wurden mit transgenen, heterozygoten TetO-Ratten durchgeführt. Diese besitzen eine Doxycyclin (DOX)-abhängige shRNA, welche über RNA-Interferenz die Expression des IR vermindert. Somit wird durch die Gabe von DOX eine Herunterregulation des IR im gesamten Organismus hervorgerufen und eine Insulinresistenz mit konsekutiver Hyperglykämie induziert. Weibliche Wildtyp-Ratten (WT) wurden mit männlichen TetO-Ratten verpaart und weibliche TetO-Ratten wurden mit männlichen WT-Ratten verpaart. Die Muttertiere (sowohl WT als auch TetO) erhielten DOX für einige Tage vor Empfängnis sowie am Ende der Schwangerschaft. DOX geht über die Plazenta in den Fetus über.

Ergebnis:

WT Muttertiere und deren Feten waren erwartungsgemäß normoglykäm. TetO-Muttertiere und deren Feten waren, ebenfalls erwartungsgemäß, hyperglykäm. Etwa 50% der Nachkommen jedes Muttertiers waren TetO-positiv. TetO-positive Feten zeigten eine Herunterregulation des IR, da das den Müttern applizierte Doxycyclin auf die Feten übergangen war. TetO-positive Feten in der Nachkommenschaft normoglykämer WT Muttertiere überlebten die ersten postnatalen Stunden nicht. Sie zeigten einen Hydrops mit Ascites, Pleuraerguß und Hautödem. Im Gegensatz dazu überlebten TetO-positive Feten von hyperglykämen Muttertieren und entwickelten sich unauffällig.

Schlussfolgerung:

Eine fetale, intrauterine Herunterregulation des IR ist mit einem letalen Hydrops fetalis assoziiert. Eine mütterliche und fetale Hyperglykämie verhindern die Entwicklung dieses Hydrops.

Unsere Hypothese für dieses Phänomen ist, dass Endothelzellen eine kritische Glukosemenge benötigen um ihre Barrierefunktion aufrechterhalten zu können. Im Falle einer Herunterregulation des IR kann weniger Glukose aus dem Blut in die Endothelzellen aufgenommen werden, was zu einer endothelialen Funktionsstörung mit Hydrops führt. Im Falle einer fetalen Hyperglykämie (bedingt durch maternale Hyperglykämie) werden die Endothelzellen aufgrund eines höheren Glukosegradienten zwischen Blut und Endothelzellen immer noch ausreichend mit Glukose versorgt, wodurch ihre Funktion aufrechterhalten werden kann. Im Erwachsenenalter gibt es dieses Szenario einer Herunterregulation des IRs mit Normoglykämie nur sehr selten, da üblicherweise eine Insulinresistenz mit einer Hyperglykämie einhergeht. Unser vorgestelltes Szenario kann somit typischerweise nur in der intrauterinen Situation entstehen, wenn die Glukoseversorgung des Blutes extern bestimmt wird.

Unsere Hypothese könnte einen Teil der in der Klinik als idiopathisch bezeichneten Fälle von Hydrops fetalis erklären. Genetische Untersuchungen bei Menschen sind nötig, um die Hypothese zu prüfen.