A novel missense mutation in the FGB gene (p.Gly302Arg) leading to afibrinogenemia

Summary

Afibrinogenemia represents the rarest form of fibrinogen deficiency. Causative missense mutations occur rarely and may improve the understanding of fibrinogen structure and function. Patients and methods: The propositus was a 26-year-old Argentinian with afibrinogenemia. FGA, FGB and FGG exons and flanking regions were screened by sequencing and the mutant protein was analyzed in silico. Results: A novel missense mutation in the FGB gene (Bbeta Gly272Arg, p.Gly302Arg) was identified. In silico analysis revealed its location in a highly conserved region, which preserves the core fold of the C-terminal beta-chain and is important for proper secretion. A substitution by a positively charged large Arg residue in this area would most likely disturb the core fold by additional interactions with adjacent residues (p.Asp291, p.Asp297, p.Asp311), or by forming of non-native interactions with other proteins, thereby hindering the action of molecular chaperones. Both alternatives would disturb the regular secretion of the beta-chain. Conclusions: The novel mis-sense mutation in the FGB gene causes afibrinogenemia most probably by affecting the secretion of the fibrinogen beta-chain.

Zusammenfassung

Afibrinogenämie ist die seltenste Form des angeborenen Fibrinogenmangels. Die seltenen ursächlichen Missense-Mutationen können unser Verständnis von Struktur und Funktions des Fibrinogens erweitern. Patienten und Methoden: Propositus war ein 26-jähriger Argentinier mit Afibrinogenämie. Die Exons der Gene FGA, FGB, FGG und flankierende Regionen wurden sequenziert und das mutierte Protein kristallographisch analysiert. Ergebnisse: Eine bisher unbekannte Missense-Mutation im FGB-Gen (Bbeta Gly272Arg, p.Gly302Arg) wurde nachgewiesen und durch kristallographische Analyse ihre Lokalisation in einer hochkonservierten Region identifiziert. Diese schützt die zentrale Faltung der C-terminalen beta-Kette und ist für deren Sekretion wichtig. Ein Austausch mit einem stark positiv geladenen Arginin-Rest würde hier wahrscheinlich die zentrale Faltung durch Wechselwirkung mit benachbarten Resten (p.Asp291, p.Asp297, p.Asp311) oder Behinderung von Chaperonen stören. In beiden Fällen wäre die normale Sekretion der beta-Kette gestört. Schlussfolgerung: Die bisher unbekannte Missense-Mutation im FGB-Gen verursacht Afibrino genämie, höchstwahrscheinlich durch Störung der Sekretion der beta-Kette.

Keywords

Fibrinogen - Afibrinogenemia - bleeding - FGA - FGB - FGG

Schlüsselwörter

Fibrinogen - Afibrinogenämie - Blutung - FGA - FGB - FGG

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