Gerinnungsfaktoren VII, VIII, IX und X

Zusammenfassung

In einer Übersicht werden einige molekulargenetische Aspekte der Gerinnungsfaktoren VII, VIII, IX und X dargestellt. Das Spektrum der Mutationen wird charakterisiert, das zu den genetisch bedingten Defekten Hämophilie A und B, Faktor-VII- und -X-Mangel führt. Für die Hämophilien A und B wird der genetische Beratung auf der Grundlage des X-chromosomalen Erbganges und der indirekten und direkten genomischen Analyse an ausgewählten Beispielen vorgestellt.

Die Gene der Vitamin-K-abhängigen Serinproteasen Faktor VII und Faktor X sind auf dem Chromosom 13 lokalisiert. Mutationen führen zu autosomal-rezessiv vererbtem Faktor-VII- oder Faktor-X-Mangel. Das Mutationspektrum, die Rolle von Polymorphismen der Gene und das Spektrum der spontanen Blutungen dieser seltenen Blutungsleiden werden charakterisiert und Genotyp-Phänotyp-Korrelationen aufgezeigt.

Summary

Molecular genetic aspects of the inherited bleeding disorders haemophilia A and B, deficiencies of factor VII and X are described. The spectrum of the mutations is characterized. For genetic counselling the X-chromosomal inheritance of haemophilia and the principles of the indirect and direct genomic diagnosis are explained. Clinics and genetics of the rare inherited bleeding disorders known as factor VII and factor X deficiency are summarized. The mutations spectrum, the role of polymorphisms, the bleeding pattern and genotype-phenotype relations are described.

Schlüsselwörter

Faktor-VII-Gen - Faktor-VIII-Gen - Faktor-IX-Gen - Faktor-X-Gen - Mutationsanalyse - genetische Beratung

Keywords

Factor VII - factor VIII - factor IX - factor X - mutation analysis - genetic counselling

• Literatur

• 1 Antonarakis SE. Molecular genetics of coagulation factor VIII gene and hemophilia A. Thromb Haemost 1995; 74: 322-8.
• 2 Arbini AA, Bodkin D, Lopaciuk S. et al. Molecular analysis of Polish patients with factor VII deficiency. Blood 1994; 84: 2214-20.
• 3 Astermark J, Wulff K, Tengborn L. et al. The Malmö registry of factor FVII-deficiency. In: Herrmann FH. (Hrsg). Lengerich. Pabst Science; 2002: 169-81.
• 4 Bagnall RD, Waseem N, Green PM. et al. Recurrent inversion breaking intron 1 of the factor VIII gene is a frequent cause of severe hemophilia A. Blood 2002; 99: 168-74.
• 5 Batorova A, Jankovicova D, Lazur J. et al. National registry of factor VII deficiency in Slovakia – clinical survey of 230 Patients. In Herrmann FH. (Hrsg). Lengerich. Pabst Science; 2002: 146-61.
• 6 Cooper DN, Millar DS, Wacey A. et al. Inherited factor VII deficiency: Molecular genetics and pathophysiology. Thromb Haemost 1997; 8: 151-60.
• 7 Cooper DN, Millar DS, Wacey A. et al. Inherited factor X deficiency: Molecular genetics and pathophysiology. Thromb Haemost 1997; 78: 161-72.
• 8 Database FVII Mutation. 2004 http://europium.mrc.rpms.ac.uk
• 9 Green PM, Giannelli F, Sommer S. et al. Haemophilia B: Database of point mutations and short additions and deletions. 9th Ed. 2000 http://www.uwcm.ac.uk/molgen/haemBdatabase.htm
• 10 HGMD Database Factor X. 2004 http://www.hgmd.org
• 11 Herrmann FH. (ed). Gene diagnosis of inherited bleeding disorders. Lengerich: Pabst Science; 2002: 1-220.
• 12 Herrmann FH, Scharrer I. Humangenetische Beratung bei Hämophilie A und B. In: Deutsche Hämophiliegesellschaft. Hamburg (Hrsg). Mitteilungen der Deutschen Hämophiliegesellschaft zur Bekämpfung von Blutungskrankheiten e.V.. 2. Auflage. Lengerich: Pabst Science; 1999: 3-33.
• 13 Herrmann FH, Vogel G. Molekulargenetik hereditärer Hämostasedefekte. In: Handbuch der molekularen Medizin, Band 3. Kreislauf-Erkrankungen. Ganten D, Ruckpaul K. (Hrsg). Berlin: Springer; 1998: 223-87.
• 14 Herrmann FH, Wulff K, Auberger K. et al. Molecular biology and clinical manifestation of hereditary factor VII deficiency. Sem Thromb Hemost 2000; 26: 393-400.
• 15 Herrmann FH, Wulff K, Lopaciuk S. et al. Two novel factor X mutations in severe factor X deficiency. Throm Haemost 2001; (suppl): P1126
• 16 Kemball-Cook G, Tuddenham EGD, Wacey AI. The Factor VIII Structure and Mutation Resource Site: HAMSTeRS version 4. http://europium.csc.mrc.ac.uk Nucl Acids Res 1998; 26: 216-9.
• 17 Lakich D, Kazazian Jr HH, Antonarakis SE. et al. Inversions disrupting the factor VIII gene as a common cause of severe hemophilia A. Nat Genet 1993; 5: 236-41.
• 18 Mariani G, Machetti G, Arcieri P. et al. The role of factor VII gene polymorphism in determining FVII activity and antigen plasma level. Blood 1994; 84: 86a.
• 19 Millar DS, Elliston L, Deex P. et al. Molecular analysis of the genotype-phenotype relationship in factor X deficiency. Hum Genet 2000; 106: 249-57.
• 20 Müller-Berghaus G, Pötzsch B. (Hrsg). Hämostaseologie – Molekulare und zelluläre Mechanismen, Pathophysiologie und Klinik. Berlin: Springer; 1999
• 21 Oldenburg J. Mutation profiling in Haemophilia A. Thromb Haemost 2001; 85: 577-9.
• 22 Oldenburg J, Brackmann HH, Schwaab R. Risk factors for inhibitor development in hemophilia A. Haematologica 2000; a; 85 (suppl): 7-14.
• 23 Oldenburg J, Schröder J, Ivaskeviciu V. et al. Large scale mutation profiling on haemophilia A – A joint cooperation within the frame of the german human genome project. In: Herrmann FH. (Hrsg). Gene diagnosis of inherited bleeding disorders. Lengerich: Pabst Science; 2002: 53-65.
• 24 Tamary H, Fromovich Y, Shalmon L. et al. Ala244Val is a common, probably ancient mutation causing factor VII deficiency in Moroccan and Iranian jews. Thromb Haemost 1996; 76: 283-91.
• 25 Uprichard J, Perry DJ. Factor X deficiency. Blood Reviews 2002; 16: 97-110.
• 26 Wulff K, Batorova A, Herrmann FH. Mutation analysis of factor VII deficiency in Slovakia. In: Herrmann FH. (Hrsg). Lengerich: Pabst Science; 2002: 162-8.
• 27 Wulff K, Bykowska K, Lopaciuk S. et al. Molecular analysis of hemophilia B in Poland: 12 novel mutations of the factor IX gene. Acta Biochimica Polonica 1999; 46: 721-6.
• 28 Wulff K, Gazda H, Schröder W. et al. Identification of an novel F9 gene mutatoion-an insertion of an Alu repeated element in exon e of the factor IX gene. Hum Mutat 2000; web/ 109.
• 29 Wulff K, Herrmann FH. et al. Greifswald study congenital factor VII deficiency. In: Herrmann FH. (Hrsg). Lengerich: Pabst Science; 2002: 127-34.
• 30 Wulff K, Herrmann FH. Twenty two novel mutation in factor VII deficiency. Hum Mutat 2000; 15: 489-96.
• 31 Wulff K, Schröder W, Herrmann FH. et al. Molecular analysis of haemophilia B. Greifswald registry FIX deficiency (Haemophilia B). In: Herrmann FH. (Hrsg). Lengerich: Pabst Science; 2002: 77-96.
• 32 Wulff K, Schröder W, Wehnert M. et al. Twenty-five novel mutations of the factor IX gene in haemophilia B. Hum Mutat 1995; 6: 346-8.