Zusammenfassung
Myoklonus-Dystonie (M-D, DYT11) zählt zu den »Dystonie-Plus-Syndromen«. Patienten
zeigen neben fokalen oder segmentalen Dystonien, die sich meist als Schreibkrampf
oder zervikale Dystonie manifestieren, v. a. kurz andauernde, »blitzartige« Myoklonien
mit Betonung an Hals und oberen Extremitäten. Alkohol bessert die Bewegungsstörung
in sehr vielen Fällen drastisch. Heterozygote Mutationen im ɛ-Sarkoglykangen (SGCE)
kosegregieren mit der Erkrankung in Familien mit Myoklonus- Dystonie. Dabei handelt
es sich in der überwiegenden Mehrzahl um Nonsense- oder Spleißstellenmutationen, die
höchstwahrscheinlich zu einem Funktionsverlust des kodierten Proteins führen. Der
pathogenetische Mechanismus, durch den ein Fehlen von ɛ-Sarkoglykan im Gehirn M-D
auslöst, wurde bisher nicht experimentell aufgeklärt. Für die SGCE-Genregion auf Chromosom
7q21 ist maternales genomisches Imprinting bekannt. Dieser Mechanismus epigenetischer
Modifikation führt durch spezifische Methylierung des maternalen SGCE-Promotors zu
einer fast ausschließlichen Transkription des paternalen Allels. Dies erklärt die
transmissionsspezifische Unterdrückung des M-D-Phänotyps nach Übertragung der Mutation
durch die Mutter. M-D ist eine genetisch heterogene Erkrankung. Nur in jeweils einer
Familie konnten eine Missense-Mutation im Gen für den D2-Dopamin- Rezeptor bzw. eine
Deletion im TorsinA-Gen zusätzlich zu den SGCE-Mutationen nachgewiesen werden. Auf
Chromosom 18p wurde bei einer SGCE-negativen M-DFamilie mit typischem Phänotyp ein
weiterer Genlocus kartiert (DYT15).
Summary
Myoclonus-dystonia (M-D, DYT11) is a clinical syndrome characterized by predominant
brief, “lightning-like” myoclonic jerks mostly of neck and upper limbs. In addition,
most patients show focal or segmental dystonia, presenting as cervical dystonia and/or
writers cramp. Typically, abnormal movements are responsive to alcohol ingestion.
Heterozygous mutations in the gene for ɛ-sarcoglycan (SGCE) have been shown to segregate
with the familial form of M-D. In most cases, SGCE-mutations are nonsense or splice
site mutations and presumably lead to a loss of function of the encoded protein. The
mechanisms by which a loss of functional SGCE protein in CNS causes M-D have not been
detected yet. For the 7q21 chromosomal region of SGCE maternal genomic imprinting
has been shown. By this epigenetic mechanism the maternal SGCE allele is inactivated
by promoter methylation and only paternal alleles are transcribed. This finding could
explain the transmission specific suppression of Myoclonus-dystonia symptoms in cases,
where the SGCE mutation is inherited maternally. M-D is genetically heterogeneous.
In single families, mutations in the D2 dopamine receptor gene or in the TorsinA gene
have been reported in addition to SGCE mutations. In one large pedigree with a typical
M-D phenotype an additional gene locus on chromosome 18p has been mapped (DYT15).
Schlüsselwörter Myoklonus-Dystonie - DYT11 - ɛ-Sarkoglykan - Imprinting
Keywords Myoclonus-dystonia - DYT11 - ɛ-sarcoglycan - imprinting
