Teratogenität der Antiepileptika

Zusammenfassung

Das Missbildungsrisiko für Kinder von Müttern mit Epilepsie, die während des 1. Schwangerschaftsdrittels Antiepileptika einnehmen, ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung um das 2bis 3fache erhöht. Diese Zahlen beziehen sich auf die so genannten »großen« Missbildungen. In der Allgemeinbevölkerung kommen große Missbildungen bei 1,8-3% (0,4-6,4%) der Kinder vor. In der gleichen Größenordnung liegt das Risiko für Kinder von Müttern mit Epilepsie ohne Antiepileptika-Einnahme im 1. Trimenon. Bei einer antiepileptischen Monotherapie betrug in verschiedenen Studien das Risiko großer Missbildungen für Kinder von Müttern mit Epilepsie 3,34,5% und bei einer Kombinationstherapie 5,7-9%. Diese Angaben beziehen sich überwiegend auf Beobachtungen mit den »alten« Antiepileptika. Die Zahl der Schwangerschaften, bei denen die Mütter »neue« Antiepileptika einnahmen, ist noch zu klein, um ein erhöhtes Teratogenitätsrisiko dieser Substanzen sicher ausschließen zu können.

Wenn auf eine antiepileptische Behandlung während des Trimenons der Schwangerschaft nicht verzichtet werden kann, wird von den alten Antiepileptika bevorzugt Carbamazepin (oder auch Phenobarbital) in möglichst niedriger Dosierung als Monotherapie eingesetzt. Von den neuen Antiepileptika ist nach derzeitigem Wissensstand Lamotrigin als Monotherapie zu bevorzugen.

Summary

Anticonvulsant drugs have been shown to induce a two to three-fold increase in the rate of »major« malformations in infants with maternal first-trimester drug exposure. The incidence of major congenital malformations is 1.8-3% (0.4-6.4%) for the general population; in infants of mothers with epilepsy not exposed to anticonvulsant drugs during the first trimenon of pregnancy the incidence is in the same range. The frequency of malformations was higher in infants exposed to two or more anticonvulsant drugs than in infants exposed to one anticonvulsant drug (5.7-9% vs 3.3-4.5%). These percentages refer above all to the »old« anticonvulsant drugs. Up to now the number of reported pregnancies with exposure to »new« anticonvulsant drugs is not large enough to determine whether there is an increased risk of adverse outcome with fetal exposure to these compounds.

If antiepileptic drug treatment is unavoidable during the first trimenon of pregnancy the preferable old drugs for a low dose monotherapy are carbamazepine or eventually phenobarbital. The preferable new drug, at this time, is lamotrigine.

Schlüsselwörter

Epilepsie - Antiepileptika - Teratogenität

Keywords

Epilepsy - anticonvulsant drugs - teratogenicity

• Literatur

• 1 Andermann E, Duncan S, Mercho S. et al. Safety of carbamazepine exposure during pregnancy. Epilepsia 2003; 44 (Suppl. 08) 35.
• 2 Arpino C, Brescianini S, Robert E. et al. Teratogenic effects of antiepileptic drugs: use of an international datebase on malformations and drug exposure (MADRE). Epilepsia 2000; 41: 1436-43.
• 3 Azarbayjani F, Danielsson BR. Phenytoininduced cleft palate: evidence for embryonic cardiac bradyarrhythmia due to inhibition of delayed rectifier K⁺ channels resulting in hypoxia-reoxygenation damage. Teratology 2001; 63: 151-60.
• 4 Bassi V, Yerby MS, Devinsky O. Epilepsy. In: Hainline B, Devinsky O. Neurological Complications of Pregnancy. 2ed. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; 2002: 185-212.
• 5 Beck-Mannagetta G. Epilepsie und Kinderwunsch (Teil II). Epilepsie-Blätter 1990; 03: 1-6.
• 6 Beyenburg S, Bauer J. Spezifische Aspekte der Beratung und Behandlung von Frauen mit Epilepsie. Nervenheilkunde 2001; 20: 499-505.
• 7 Brodesser JA, Bauer J. Studien zur Teratogenität von Benzodiazepinen: Eine Analyse. Z Epileptol 2003; 16: 292-301.
• 8 Canger R, Battino D, Canevini MP. et al. Malformations in offspring of women with epilepsy: A prospective study. Epilepsia 1999; 40: 1231-6.
• 9 Collins St, Donnelly J, Krupa D, Sommerville KW. Pregnancy and tiagabine exposure. Neurology 1997; 48: A38 (P01.039).
• 10 Craig J, Russell A, Parsons L. et al. The UK epilepsy and pregnancy register: update of results 1996-2002. Epilepsia 2002; 43 (Suppl. 08) 56.
• 11 Crawford P. Epilepsy and pregnancy. Seizure 2001; 10: 212-9.
• 12 Dean JCS, Hailey H, Moore SJ. et al. Long term health and neurodevelopment in children exposed to antiepileptic drugs before birth. J Med Genet 2002; 39: 251-9.
• 13 Dolk H, McElhatton P. Assessing epidemiological evidence for the teratogenic effects of anticonvulsant medications. J Med Genet 2002; 39: 243-4.
• 14 Effer E, Krimmel L. Neue Aspekte in der gesetzlichen Mutterschaftsvorsorge. Dtsch Ärztebl 1990; 87: 1937-40.
• 15 EURAP Interim Report, Mai 2003 (An International Antiepileptic Drugs and Pregnancy Registry; Central Study Coordinator: Dina Battino, Chairman Central Project Commission: Torbjörn Tomson). www.eurap-germany.de
• 16 Friis ML. Malformations in children of epileptic patients. In: Dam M, Gram L. eds Comprehensive Epileptology. New York: Raven Press; 1990: S309-19.
• 17 Fröscher W. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Drugs of today 1989; 25: 563-7.
• 18 Fröscher W. Epilepsietherapie in der Schwangerschaft und Teratogenität der Antiepileptika. In: Fröscher W. Hrsg Aspekte der Epilepsie Therapie. Wien, Berlin: Ueberreuter Wissenschaft; 1989: S69-78.
• 19 Fröscher W. Antiepileptika-Therapie in der Schwangerschaft, Missbildungen, Wachstumsund Entwicklungsstörungen. In: Fröscher W, Vassella F, Hufnagel A. Hrsg. Die Epilepsien. Stuttgart: Schattauer; 2004. (im Druck).
• 20 Fröscher W, Herrmann R, Niesen M. et al. Untersuchungen zum Schwangerschaftsverlauf und zur Teratogenität der Antiepileptika bei 66 Epilepsie-Patientinnen. Schweiz Arch Neurol Psychiatr 1991; 142: 389-407.
• 21 Gaily E. Postnatal development of children exposed to antiepileptic drugs in utero. Epilepsia 2003; 44 (Suppl. 08) 32.
• 22 GlaxoSmithKline, Persönliche Mitteilung. Lamotrigine Pregnancy Registry, Interimsreport, 1. Sept. 1992 bis 31. Sept. 2003; veröffentlicht: Januar 2004.
• 23 Habermann-Horstmeier L. Frauen und Antiepileptika. Neurol Rehabil 2002; 08: 195-207.
• 24 Hamster W, Petruch F. Schwangerschaft und Epilepsie. Die Auswirkungen von Antikonvulsiva und zerebralorganischen Anfällen auf die geistig-seelische Entwicklung der Kinder. In: Hallen O, Meyer-Wahl JG, Braun J. Hrsg Epilepsie 82. Reinbek: Einhorn Presse; 1984: 248-53.
• 25 Holmes LB. The teratogenicity of anticonvulsant drugs: a progress report. J Med Genet 2002; 39: 245-7.
• 26 Holmes LB, Harvey EA, Coull BA. et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2001; 344: 1132-8.
• 27 Janz D, Beck-Mannagetta G. Syndrome idiopathischer generalisierter Epilepsien. Unterschiede und Gemeinsamkeiten. EpilepsieBlätter 1990; 03: 63-9.
• 28 Jedrzejczak J, Greese-Lyko M. Evaluation of teratogenic effects of the new generation of antiepileptic drugs. Epilepsia 2002; 43 (Suppl. 08) 158.
• 29 Johnson & Johnson Periodic safety update report 2002, data on file 31.12.2001, persönliche Mitteilung Schreiner A, Janssen-Cilag GmbH, Januar. 2003
• 30 Kaneko S, Battino D, Andermann E. et al. Congenital malformations due to antiepileptic drugs. Epilepsy Res 1999; 33: 145-58.
• 31 Koch S, Göpfert-Geyer I, Jäger-Roman E. et al. Antiepileptika während der Schwangerschaft. Dtsch med Wschr 1983; 108: 250-7.
• 32 Lemire RJ. Neural tube defects. J Am Med Assoc 1988; 259: 558-62.
• 33 Lindhout D. In: Commission Reviews Teratogenesis and Genetics in Epilepsy (7^th Meeting, June 7-9, 1988, Knowlton Landing/Montreal). World Neurology 1989; 04 (01) 1 3.
• 34 Long L. Levetiracetam monotherapy during pregnancy: a case series. Epilepsy and Behavior 2003; 04: 447-8.
• 35 Morrow JI, Craig JJ. Anti-epileptic drugs in pregnancy: current safety and other issues. Expert Opin Pharmacother 2003; 04: 445-56.
• 35a Morrow JI, Craig JJ, Russell AJC. et al. Which antiepileptic drug are safest in pregnancy?. Epilepsia 2003; 44 (Suppl. 08) 60.
• 36 Morrow JI, Russell A, Craig JJ. et al. (The UK Epilepsy and Pregnancy Register). Major malformations in the offspring of women with epilepsy: a comprehensive prospective study. Epilepsia 2001; 42 (Suppl. 02) 125.
• 37 Nakane Y, Okuma T, Takahashi R. et al. Multiinstitutional study on the teratogenicity and fetal toxicity of antiepileptic drugs: a report of a collaborative study group in Japan. Epilepsia 1980; 21: 663-80.
• 38 Neppe VM. Successful tiagabine monotherapy during pregnancy and lactation: Clinical and serum data. Epilepsia 2000; 41 (Suppl. 07) 200.
• 39 Niesen M, Fröscher W. Fingerand toenail hypoplasia after carbamazepine monotherapy in late pregnancy. Neuropediatrics 1985; 16: 167-8.
• 40 Oakeshott P, Hunt GM. Valproate and spina bifida. BMJ 1989; 298: 1300-1.
• 41 Penin H. Embryopathien bei Kindern epileptischer Mütter. Vortrag auf der Tagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen EEG-Gesellschaft und der Sektionen der Internationalen Liga gegen Epilepsie. Zürich. 1963
• 42 Pschirrer ER, Monga M. Seizure disorders in pregnancy. Obstet Gynecol Clin North Am 2001; 28: 601-11.
• 43 Rabinowicz A, Meischenguiser R, D’Giano CH. et al. Report of a single-centre pregnancy registry of AEDs: focus on outcomes with oxcarbazepine. Epilepsia 2002; 43 (Suppl. 08) 159.
• 44 Ried S, Beck-Mannagetta G. Epilepsie und Kinderwunsch; neu bearbeitet von Rating D, Schmitz B, Bauer J, 2. Aufl. Berlin, Wien: Blackwell Wissenschaft; 2001
• 45 Samrén EB, van Duijn CM, Lieve GCMChristiaens. et al. Antiepileptic drug regimens and major congenital abnormalities in the offspring. Ann Neurol 1999; 46: 739-46.
• 46 Schneider H. Medikamente in der Schwangerschaft und Stillzeit. Dtsch med Wschr 1986; 111: 184-5.
• 47 Shorvon S. Antiepileptic drug therapy during pregnancy: the neurologist’s perspective. J Med Genet 2002; 39: 248-50.
• 48 Stahlmann R, Neubert D. Welche Medikamente sind erlaubt, welche sollte man meiden, welche sind kontrainduziert?. Gynäkologe 1987; 20: 129-36.
• 49 Tennis P, Eldridge RR. and the International Lamotrigine Pregnancy Registry Scientific Advisory Committee. Preliminary results on pregnancy outcomes in women using lamotrigine. Epilepsia 2002; 43: 1161-7.
• 50 Vajda FJ, O’Brien TJ, Hitchcock A. et al. The Australian registry of antiepileptic drugs in pregnancy: experience after 30 months. J Clin Neurosci 2003; 10: 543-9.
• 51 Weinbaum PJ, Cassidy SB, Vintzileos AM. et al. Prenatal detection of a neural tube defect after fetal exposure to valproic acid. Obstet Gynecol 1986; 67 (Suppl. 03) 31S-3S.
• 52 Williamson R, Messenheimer JA. An observational study of pregnancy outcomes following exposure to lamotrigine: eleven-year interim results. Epilepsia 2003; 44 (Suppl. 08) 34-5.
• 53 Yerby MS. Clinical care of pregnant women with epilepsy: neural tube defects and folic acid supplementation. Epilepsia 2003; 44 (Suppl. 03) 33-40.